安乃近在羊組織中最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)制定研究

安 肖孫 雷黃耀凌王鶴佳徐士新?楊曙明?

（1．中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，國家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，北京100081；2．中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院，農(nóng)業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢測(cè)技術(shù)研究所，北京100081）

安乃近（Dipyrone，Metamizole）是氨基比林和亞硫酸鈉的絡(luò)合物，屬于吡唑酮類非甾體抗炎藥［1］。因其廉價(jià)易得，解熱鎮(zhèn)痛效果確切，并有一定的消炎和抗風(fēng)濕作用，臨床上廣泛應(yīng)用于發(fā)熱性疾病、肌肉痛、疝痛及風(fēng)濕癥等［2］。 在獸醫(yī)領(lǐng)域，安乃近常作為一些嚴(yán)重動(dòng)物疾病的輔助用藥。 由于長期過量使用安乃近可引起粒細(xì)胞減少、貧血等不良反應(yīng)［3］。 美國、加拿大等國已禁止該藥用于食源性動(dòng)物［4－5］。 但是，該藥在在亞洲、歐洲、南美洲的許多國家和地區(qū)，仍廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床［6］。

本研究開展之前，世界各國和國際組織均未制定安乃近在羊組織中的最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)。 2002年，我國農(nóng)業(yè)部235 號(hào)公告規(guī)定了該藥在動(dòng)物組織（牛、豬、馬）中最大殘留限量為200 μg／kg，以殘留標(biāo)志物4 －甲氨基安替比林（MAA）計(jì)算［7］。 2003年，歐洲藥品管理局（EMA）對(duì)該藥進(jìn)行重新評(píng)估，規(guī)定其在牛、豬、馬組織中最大殘留限量為100 μg／kg（以殘留標(biāo)志物MAA 計(jì)算）［8］。

本文依據(jù)安乃近在羊體內(nèi)的代謝和消除規(guī)律研究結(jié)果，分別按照聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織下的食品添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)（JECFA），美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的獸藥最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)制定程序，研究制定安乃近在羊組織中的MRLs，比較討論MRLs 制定程序的差異和共性。 同時(shí)，進(jìn)一步評(píng)估依據(jù)中國居民膳食消費(fèi)水平設(shè)定MRLs 的科學(xué)性與局限性，推薦科學(xué)合理的MRLs。

1 安乃近在羊組織中代謝和消除實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1．1 代謝實(shí)驗(yàn)結(jié)果 應(yīng)用超高效液相色譜－四級(jí)桿－飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC －Q －TOF －MS）建立了羊組織和排泄物中安乃近代謝產(chǎn)物的檢測(cè)和鑒定方法，研究了安乃近在羊體內(nèi)的主要代謝物和組織分布情況。 代謝研究結(jié)果顯示：在給藥后24 h 采集的肌肉、肝臟、腎臟和脂肪和排泄物（尿液、糞便）樣品中，檢測(cè)到了安乃近主要代謝物4 －甲氨基安替比林（MAA），4 －氨基安替比林（AA），4 －甲酰氨基安替比林（FAA）和4 － 乙酰氨基安替比林（AAA），并在尿液中新發(fā)現(xiàn)了MAA 和AA 的羥基化產(chǎn)物。 其中，腎臟中安乃近代謝物總殘留濃度最高。

1．2 消除實(shí)驗(yàn)結(jié)果 殘留消除試驗(yàn)結(jié)果顯示：安乃近主要代謝物在羊體內(nèi)的殘留消除較快，且在腎臟組織中殘留濃度最高且消除時(shí)間最長，確定腎臟是安乃近在羊體內(nèi)的靶組織。 代謝物MAA 在腎臟中殘留濃度最高且消除最慢，確定為安乃近在羊體內(nèi)的殘留標(biāo)志物。

2 安乃近在羊組織中最大殘留限量制定方法

2．1 安乃近的日允許攝入量（ADI）由于本研究涉及的藥物安乃近不屬于抗菌藥物，所以不必考慮微生物學(xué)ADI，僅需確定其毒理學(xué)ADI。 根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）亞慢性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，確定安乃近的無觀察作用劑量（NOEL）為每天10 mg／kg 體重，將安全系數(shù)設(shè)為1000，則安乃近的日允許攝入量（ADI）為10 μg／kg，即一個(gè)60 kg 體重的人每日允許攝入量為600 μg。

2．2 JECFA 方法 JECFA 獸藥殘留風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基本程序包括：危害鑒定和危害特征描述，開展毒理學(xué)研究，建立每日允許攝入量（ADI），開展暴露評(píng)估，依據(jù)以上研究科學(xué)推薦動(dòng)物組織、蛋、奶中的獸藥最大殘留限量（MRLs）。

2．2．1 食物籃模型與ADI 分配 JECFA 在制訂MRLs 時(shí)采取WHO 推薦的食物消費(fèi)系數(shù)。 即：一個(gè)60 公斤體重的人，一天動(dòng)物性食物消費(fèi)量：哺乳動(dòng)物或禽肉500 g（其中包括肌肉300 g，肝臟100 g，腎臟50 g，脂肪50 g），或者魚肉300 g；另加1500 g 奶，100 g 雞蛋，50 g 蜂蜜。

2．2． 2 膳食暴露量評(píng)估 估計(jì)每日攝入量（EDI）：在計(jì)算EDI 時(shí)，為保守起見，對(duì)于測(cè)定殘留濃度低于定量限的結(jié)果，將其值設(shè)定為定量限的一半。 基于建立的模型飲食，通過M∶T（殘留標(biāo)志物與總殘留比值）和分析方法回收率校正的殘留中值，計(jì)算得到的安乃近通過動(dòng)物性食物暴露值也就是估計(jì)每日攝入量（EDI）為507 μg／person／d，為每日允許攝入量（ADI） 的84．6%，見表1。

表1 安乃近在羊組織中估計(jì)每日攝入量（EDI）評(píng)估Tab 1 Estimated Daily Intake of Dipyrone in goat tissues

2．2．3 最大殘留限量 JECFA 的算法與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的每頭動(dòng)物每種組織中藥物殘留數(shù)據(jù)相關(guān)，還加入了統(tǒng)計(jì)學(xué)的置信區(qū)間概念，將總殘留的消除曲線以99%的把握，95%置信區(qū)間進(jìn)行誤差估算，從而使計(jì)算結(jié)果更為可信。

根據(jù)JECFA MRLs Tool 1．1551 計(jì)算程序反復(fù)迭代計(jì)算并擬合的EDI 與ADI 比較。 由圖1 可以看出，總殘留的擬合曲線在ADI 以下，從而驗(yàn)證了上述關(guān)于EDI 的估算。

圖1 安乃近在羊可食組織內(nèi)消除擬合曲線圖Fig 1 Regression line of Dipyrone intake in goat edible tissues

通過軟件迭代計(jì)算，得到的安乃近在羊可食組織中的MRLs 如下：

MRL 肌肉＝456 μg／kg

MRL 肝臟＝406 μg／kg

MRL 腎臟＝1293 μg／kg

MRL 脂肪＝25 μg／kg

2．3 美國FDA 方法 美國FDA 的獸藥安全性評(píng)價(jià)主要過程包括：無觀察作用劑量（NOEL）→每日允許攝入量（ADI）→安全濃度（safe concentration）→MRLs （FDA，2006）。 首先，通過開展比較代謝研究和總殘留消除研究，鑒定主要代謝物（超過總殘留比例10%或者濃度超過100 μg／kg 的代謝物），確定殘留標(biāo)志物與總殘留之間的比例，確定靶組織和殘留標(biāo)志物。 然后，根據(jù)毒理學(xué)研究確定動(dòng)物組織中的殘留安全濃度，再通過代謝和殘留研究確定的殘留標(biāo)志物與總殘留之間的比例推斷靶組織中殘留標(biāo)志物的最大殘留限量。

2．3．1 安全濃度 安全濃度（SC）采用標(biāo)準(zhǔn)成年人每天消耗的各種動(dòng)物性食品的量（食耗值）進(jìn)行計(jì)算：SC ＝ADI×人體重÷食耗值。

美國FDA 規(guī)定的動(dòng)物性產(chǎn)品食耗值與JECFA一致，為：肌肉（包括魚肉）300 g、肝臟100 g、腎臟50 g、脂肪（或皮脂）50 g、蛋100 g、牛奶1500 g 和蜂蜜50 g，合計(jì)2150 g，故總的食耗因子為2150 g。 但FDA 假定：人食用了一種肉品（如肌肉）將不會(huì)繼續(xù)食用其他肉品（如肝臟），但可以同時(shí)消費(fèi)禽蛋、牛奶和蜂蜜。 因此，藥物在各組織的ADI 分配與動(dòng)物品種無關(guān)，僅與組織消費(fèi)量有關(guān)，可以將藥物的ADI 全數(shù)分配至各種組織中。

因此，安乃近ADI 分配到羊各種可食性組織的安全濃度為：

SC 肌肉＝10 ×60／300 ＝2．0 mg／kg

SC 肝臟＝10 ×60／100 ＝6．0 mg／kg

SC 腎臟＝10 ×60／50 ＝12．0 mg／kg

SC 脂肪＝10 ×60／50 ＝12．0 mg／kg

2．3． 2 最大殘留限量 MRLs 的計(jì)算公式是：MRLs ＝SC×RM%（RM 指殘留標(biāo)志物占總殘留的比例）

根據(jù)安乃近代謝物殘留消除試驗(yàn)，殘留標(biāo)志物MAA 在羊的肌肉、肝臟、腎臟和脂肪中的含量與總殘留量的比值為0．13，0．65，0．35，0．56，分析方法回收 率 分 別 為82． 03%，80． 80%，82． 73%、82．30%。 據(jù)此，計(jì)算MAA 在羊可食性組織中的MRLs如下：

MRL 肌肉＝2 mg／kg×0．13 ×82．03% ＝213 μg／kg

MRL 肝臟＝6 mg／kg×0．65×80．80% ＝3151 μg／kg

MRL 腎臟＝12 mg／kg×0．35×82．73% ＝3475 μg ／kg

MRL 脂肪＝12 mg／kg×0．56×82．30% ＝5531 μg ／kg

2．4 歐盟EMA 方法 歐盟的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序與JECFA 基本一致。 危害鑒定階段的毒理學(xué)資料包括：繁殖毒性、遺傳毒性、致畸毒性、致癌毒性、發(fā)育毒性和亞慢性毒性（90 d 毒性）等。 暴露評(píng)估中所采取的食物消耗因子與JECFA 不同。 此外，歐盟建議對(duì)不同種屬動(dòng)物設(shè)定相同的殘留靶組織、殘留標(biāo)志物和MRLs，并且可以從主要?jiǎng)游锓N類及產(chǎn)品外推到次要?jiǎng)游镂锓N及產(chǎn)品。 但是，要保證通過推薦的同一個(gè)MRLs 值計(jì)算的不同物種的TMDI 均不超過ADI。

歐盟通常為兩個(gè)靶組織（一個(gè)胴體組織，一個(gè)內(nèi)臟組織）設(shè)定MRLs 值包括提供的常規(guī)分析方法來實(shí)施殘留監(jiān)控。 出于貿(mào)易保護(hù)，對(duì)于從第三國進(jìn)口的動(dòng)物產(chǎn)品的四種靶組織（肌肉、脂肪、肝臟和腎臟）均需設(shè)定MRLs 值。

2．4．1 安全濃度 歐盟食物消耗因子與JECFA 和FDA 不同，為500 g 肉類或300 g 魚肉（包括自然比例的皮膚），加上1500 g 牛奶，100 g 蛋和20 g 蜂蜜。 其中，500 g 肉類的組成為：哺乳動(dòng)物是300 g肌肉、100 g 肝臟、50 g 腎臟、50 g 脂肪或皮脂；禽類是300 g 肌肉、100 g 肝臟、10 g 腎臟、90 g 皮脂。 歐盟要求不同物種的最大理論日攝入量（TMDI）均不超過ADI，所以傾向于為所有動(dòng)物品種和組織設(shè)定相同的MRLs。

據(jù)了解，安乃近未批準(zhǔn)用于水產(chǎn)動(dòng)物養(yǎng)殖。 因此，安乃近ADI 分配到羊中的ADI 與分配到其他陸生動(dòng)物中（如牛、豬、馬）一致，則該藥在不同動(dòng)物品種可食性組織的安全濃度相同。

因此，安乃近ADI 分配到羊可食性組織的安全濃度為：

SC 羊＝ADI×人體重÷食耗值＝10 ×60 ÷500＝1．2 mg／kg

2．4．2 最大殘留限量 根據(jù)安乃近代謝物殘留消除試驗(yàn)，殘留標(biāo)志物MAA 在羊的肌肉、肝臟、腎臟和脂肪中的含量與總殘留量的比值為0．13，0．65，0．35，0． 56，分析方法回收率分別為82． 03%，80．80%，82．73%、82．30%。 據(jù)此，計(jì)算MAA 在羊可食性組織中的MRLs 如下：

MRL 肌肉＝1．2 mg／kg×0．13×82．03% ＝128 μg／kg

MRL 肝臟＝1．2 mg／kg×0．65×80．80% ＝630 μg／kg

MRL 腎臟＝1．2 mg／kg×0．35×82．73% ＝347 μg ／kg

MRL 脂肪＝1．2 mg／kg×0．56×82．30% ＝553 μg ／kg

歐盟建議對(duì)不同種屬動(dòng)物設(shè)定相同的殘留靶組織、殘留標(biāo)志物和MRLs。 保守起見，根據(jù)歐盟MRLs 制定程序，推薦羊所有可食組織中的MRLs為128 μg／kg。

2．4．3 理論最大日攝入量 根據(jù)上述擬定MRLs，

核算羊組織中的理論最大日攝入量（TMDI），見表2。

表2 羊可食性組織中安乃近最大理論日攝入量（TMDI）Tab 2 TMDI of Dipyrone in goat edible tissues

TMDI ＝420．4 μg／d，不超過ADI 上限（600 μg／d），可以認(rèn)為此MRLs 設(shè)定有效。

3 討論與結(jié)論

3．1 MRLs 設(shè)定方法比較

3．1．1 計(jì)算方法差異 通過比較上述獸藥最大殘留限量制定方法，可知三種方法的MRLs 計(jì)算原理不同。

JECFA 的MRLs 建立基礎(chǔ)是，根據(jù)每頭動(dòng)物的各種組織中的殘留濃度值擬合藥物在各組織中殘留消除規(guī)律，然后運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)公式層層迭代，擬合出總殘留的消除曲線，從而獲得各組織的EDI 之和與由ADI 得出的總暴露限量的關(guān)系，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，精確計(jì)算出各模擬時(shí)間點(diǎn)上暴露量，推導(dǎo)出藥物在動(dòng)物各組織精確的MRLs。

美國FDA 的MRLs 設(shè)定方法中，動(dòng)物性食物消費(fèi)量與動(dòng)物種類無關(guān)，僅與消費(fèi)的動(dòng)物組織相關(guān)，并由此推算出該消費(fèi)量下的安全濃度，根據(jù)殘留標(biāo)志物與總殘留的比例關(guān)系，計(jì)算出藥物在動(dòng)物各組織中的MRLs。

應(yīng)掌握小若蟲高峰期，每百叢蟲量達(dá)1500頭以上時(shí)施藥防治。藥時(shí)應(yīng)注意先從田的四周開始，由外向內(nèi)，實(shí)行圍殲。噴藥要均勻周到，注意把藥液噴在稻株中、下部。使用撲虱靈可濕性粉劑20克-25克，或25%優(yōu)樂得可濕性粉劑20克-25克，或20%葉蟬散乳油150毫升，任選一種，對(duì)水75千克-100千克常規(guī)噴霧，或?qū)λ?千克-7.5千克低量噴霧。

歐盟EMA 的MRLs 設(shè)定方法中，暴露評(píng)估計(jì)算的是動(dòng)物性食品消費(fèi)總量，評(píng)估結(jié)果僅與動(dòng)物種類相關(guān)，而與具體消費(fèi)的動(dòng)物組織類別無關(guān)，由此推算出該動(dòng)物品種相應(yīng)的安全濃度，根據(jù)殘留標(biāo)志物與總殘留的比例關(guān)系，計(jì)算得出藥物在動(dòng)物各組織中的MRLs。

綜上所述，除JECFA 方法外，美國FDA 和歐盟EMA 的MRLs 算法基本一致，主要差異來源于食物消費(fèi)量也就是食物籃模型的差異，表現(xiàn)在對(duì)安全濃度的設(shè)定不同。

3．1．2 食物籃模型差異 基于美國FDA 的食物籃模型，假設(shè)一個(gè)人每天只食用了一種動(dòng)物組織，不再消費(fèi)其他組織，實(shí)際肉類產(chǎn)品消費(fèi)量不超過300 g。 由于假定的食物消費(fèi)量低，所以運(yùn)算得到的安全濃度較高，MRLs 也相對(duì)其他方法寬松。

歐盟EMA 和JECFA 均設(shè)定了全食物籃模型，即假定一個(gè)人每天可以消費(fèi)動(dòng)物的多種組織，實(shí)際肉類產(chǎn)品消費(fèi)量為500 g 左右。 而且，歐盟傾向于采用最保守的限量值作為每種動(dòng)物組織的MRLs。所以，運(yùn)算得到的藥物在動(dòng)物體內(nèi)安全濃度值相對(duì)偏低，MRLs 的設(shè)定也較為保守。

因此，食物籃設(shè)定模型的差異，導(dǎo)致了用美國FDA 和歐盟EMA 方法得到的藥物安全濃度不同，從而反映在最終MRLs 計(jì)算結(jié)果的較大差異。

3．2 MRLs 草案比較 按照國際慣例，為便于實(shí)際應(yīng)用，最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)值一般以10 或100 的整數(shù)倍形式表示。 因此，對(duì)JECFA、美國FDA、歐盟EMA 三種算法得到的MRLs 結(jié)果進(jìn)行取整，提出安乃近在羊可食性組織中的MRLs 草案，如表3。

表3 安乃近在羊可食性組織中的最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)草案對(duì)比Tab 3 Draft MRLs of Dipyrone in goat edible tissues

3．3 外推法的應(yīng)用 JECFA 建議：如果比較代謝研究表明，藥物在新靶動(dòng)物中的代謝與在已有MRL的靶動(dòng)物中代謝行為（主要代謝物種類及含量，殘留標(biāo)志物與總殘留的比率）類似，在新靶動(dòng)物的使用也得到批準(zhǔn)，則可以在不同靶動(dòng)物之間進(jìn)行MRL的外推。 但這種外推僅限于反芻動(dòng)物（牛、羊）之間，或非反芻動(dòng)物之間，以及從雞肉（蛋）到禽肉（蛋）的外推，不能直接將畜禽的MRLs 外推到水產(chǎn)動(dòng)物。

本研究通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物代謝和消除規(guī)律的研究，根據(jù)EMA 的評(píng)價(jià)方法得出的安乃近在羊組織中MRLs 為100 μg／kg，該殘留限量值與歐盟于2003年評(píng)估制定的該藥在牛、豬、馬可食組織中的MRLs［8］一致，間接驗(yàn)證了本研究的科學(xué)性，也在一定意義上驗(yàn)證了外推法的可行性。

但是，外推法目前在國際上僅處于理論研究階段，仍存在不少爭(zhēng)議。 出于對(duì)動(dòng)物性食品消費(fèi)安全的考慮，MRLs 的建立仍需要以藥物安全性評(píng)估作為基礎(chǔ)。

3．4 我國MRLs 的設(shè)定依據(jù)

3．4．1 我國居民膳食暴露評(píng)估 從我國自身食物消費(fèi)安全而言，需進(jìn)行安乃近在我國居民膳食消費(fèi)水平下［9］的安全性評(píng)估。 由于飲食習(xí)慣的差異［10－11］， 中國居民在動(dòng)物性食品的消費(fèi)量上遠(yuǎn)達(dá)不到WHO 推薦食物籃消費(fèi)水平。 以中國居民平衡膳食寶塔（中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)，2016）為例，中國居民畜禽肉類消費(fèi)量僅為40 ～75 g，僅為國際組織和歐美發(fā)達(dá)國家食物籃的十分之一。 在這么低的消費(fèi)水平下，如果按歐盟的計(jì)算方法，安全濃度和MRLs都應(yīng)為歐盟標(biāo)準(zhǔn)的10 倍；如果按美國的計(jì)算方法，分配到各組織中的安全濃度將更高，從而導(dǎo)致MRLs 比美國更高。 此外，我國居民有消費(fèi)動(dòng)物腸、胃等內(nèi)臟的習(xí)慣，但暫未發(fā)布相應(yīng)的消費(fèi)系數(shù)，且CAC 等國際組織沒有制定除肝、腎外其他內(nèi)臟殘留限量的慣例。 因此，暫不考慮內(nèi)臟中的MRLs 的制定。

但同時(shí)也應(yīng)考慮到，我國少數(shù)民族眾多，羊肉在一些少數(shù)民族特別是游牧民族是主要的動(dòng)物性食品來源［12］，羊腎和羊肝的消費(fèi)量也較大，應(yīng)權(quán)衡人群的消費(fèi)差異，選擇較為安全保守的膳食消費(fèi)水平進(jìn)行MRLs 計(jì)算。 所以，依據(jù)中國的動(dòng)物性食品消費(fèi)數(shù)據(jù)得到的MRLs 與國際標(biāo)準(zhǔn)差異巨大，且不利于保護(hù)本國利益和貿(mào)易訴求。

因此，按照WHO 推薦的膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)，制定的最大殘留限量更具有普適性，國際認(rèn)可度也更高。

3．4．2 國際標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一 我國近年來羊肉進(jìn)口量較多，主要來自新西蘭、澳大利亞等，但上述國家已于上世紀(jì)禁止安乃近用于食品動(dòng)物，未制定該藥的限量標(biāo)準(zhǔn)。 我國羊肉制品主要出口到我國香港、澳門地區(qū)和一些阿拉伯國家，出口量較少，且這些國家（地區(qū)）也未制定該藥限量標(biāo)準(zhǔn)（數(shù)據(jù)源自中國海關(guān)信息網(wǎng)）。 根據(jù)消除實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在現(xiàn)有休藥期管理下，藥物殘留量基本可以忽略不計(jì)。 所以，安乃近在羊組織中的殘留限量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定對(duì)我國目前的羊肉進(jìn)出口貿(mào)易影響不大。

隨著全球一體化進(jìn)程的加快，我國與美國、歐盟等國家（地區(qū)）的動(dòng)物性產(chǎn)品貿(mào)易呈逐漸增加的趨勢(shì)，科學(xué)合理設(shè)置該藥在羊組織中的殘留限量標(biāo)準(zhǔn)，有利于保護(hù)本國利益，降低生產(chǎn)成本，提高我國動(dòng)物性產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

鑒于我國今后有可能與歐盟等國家進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物性產(chǎn)品貿(mào)易往來，設(shè)置MRLs 需要考慮進(jìn)出口國的一致性，避免因肉品中藥物殘留限量不一致而導(dǎo)致貿(mào)易受阻［13］。 同時(shí)考慮到對(duì)安乃近不良反應(yīng)的爭(zhēng)議，為了便于國際標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，建議采取較為保守的措施，將安乃近在羊組織中的限量標(biāo)準(zhǔn)與歐盟保持一致。

3．5 結(jié)論 本研究將安乃近在羊組織中的代謝和消除實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用于JECFA、美國FDA 和歐盟EMA 關(guān)于獸藥MRLs 制定的數(shù)據(jù)模型，分析比較三者的食物籃模型和運(yùn)算方法差異，得出了3 套不同的標(biāo)準(zhǔn)草案。

比較發(fā)現(xiàn)，JECFA 程序制定的幾種組織MRLs數(shù)據(jù)間差異較大；美國食物籃的分配及暴露評(píng)估存在差異，制定出的限量值普遍較高；歐盟程序最為保守，總體膳食暴露量較大，導(dǎo)致計(jì)算出的限量值較低。 所以，食物籃模型和計(jì)算方法的差異是導(dǎo)致JECFA、美國FDA、歐盟EMA 三套標(biāo)準(zhǔn)差異的主要因素。

安乃近作為動(dòng)物發(fā)熱性疾病的首選用藥，在我國獸醫(yī)臨床應(yīng)用廣泛。 鑒于目前國際上對(duì)于該藥不良反應(yīng)的爭(zhēng)議，結(jié)合我國居民膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)，本研究認(rèn)為歐盟MRLs 設(shè)置程序更為保守、安全。 因此，建議參照歐盟EMA 方法設(shè)定安乃近在羊組織中最大殘留限量為100 μg／kg。 2019 年，本研究結(jié)果納入了由中華人民共和國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)，國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布的食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)［14］中安乃近最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定程序符合國際殘留限量標(biāo)準(zhǔn)制定規(guī)則。