來曲唑和克羅米芬聯(lián)合低劑量促性腺激素對卵巢儲備功能減退患者接受體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響

韋 靜

廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，廣西柳州 545700

卵巢儲備功能減退（deminished ovarian reverse，DOR）是指女性卵巢功能異常，卵巢內(nèi)儲存卵泡數(shù)量減少，卵母細(xì)胞質(zhì)量降低。卵巢功能低下的不孕癥患者在接受輔助生殖助孕治療時，如何合理的選擇促排卵方案是治療的難點。近年來臨床對于這部分患者的治療多采用微刺激促排卵的方案，這種方案簡單易行，可重復(fù)性高，且治療費(fèi)用相對較低[1]。但是使用不同藥物的微刺激方案治療效果和結(jié)局可能不同，本研究選取120例患者分析比較來曲唑（letrozole，LE）和克羅米芬（clomifen，CC）這兩種促排卵藥物聯(lián)合低劑量促性腺激素（gonadotropin，Gn）對于卵巢功能減退患者助孕治療的臨床結(jié)局，以期尋求臨床獲益最大化的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月～2020年3月本院接收體外受精-胚胎移植的120例卵巢儲備功能減退患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各60例，共治療169個周期，LE組78個周期，CC組91個周期，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥35歲；（2）基礎(chǔ)促卵泡刺激素（FSH）≥10U/L。（3）月經(jīng)周期第2～3天雙側(cè)卵巢上竇卵泡數(shù)量＜7個。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、嚴(yán)重宮腔粘連及明顯的輸卵管積液的患者[2]。

1.2 方法

兩組患者均于月經(jīng)周期第2或第3天開始口服促排卵藥物，LE組服用藥物為來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H19991001，2.5mg/片），劑量為5mg/d，CC組服用藥物為克羅米芬（通化仁民藥業(yè)股份有限公司，H22022100），劑量為50mg/d，服用時間均為3d[3]。

LE組和CC組均在月經(jīng)周期第4天開始注射低劑量促性腺激素（HMG，麗珠制藥）75U/d，直至人絨毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）日。藥物治療期間，使用陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育狀況，并測定血清雌二醇（E2）、FSH、促黃體生成素（LH）和孕酮（P）[4]。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑增長至≥18mm時即可肌注HCG 10 000U，34～36h后在陰道超聲引導(dǎo)下取卵，體外培養(yǎng)卵母細(xì)胞4～6h后可進(jìn)行體外受精，受精后需要嚴(yán)格觀察原核細(xì)胞生長情況，胚胎卵裂數(shù)量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行胚胎移植。移植當(dāng)日上午陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜，內(nèi)膜厚度＜7mm取消移植。14d后測定HCG濃度，判定是否妊娠，移植后28～35d超聲檢查示宮腔內(nèi)有孕囊[5]可確定臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者臨床資料，包括年齡、不育年限、基礎(chǔ)FSH、HCG日血清E2、HCG日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、未獲卵周期率、可移植胚胎數(shù)等。（2）比較兩組患者臨床結(jié)局，包括移植周期數(shù)、移植周期取消率、種植率、臨床妊娠率、多胎率和流產(chǎn)率[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、不育年限等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），LE組HCG日內(nèi)膜厚度明顯高于CC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者臨床結(jié)局比較

LE組臨床結(jié)局優(yōu)于CC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表 2。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（images/BZ_165_1462_286_1478_319.png±s LE組 60 36.7±3.8 5.3±2.4 10.5±2.4 2573.4±1209.6 CC組 60 37.2±4.1 5.4±2.5 11.2±3.5 2789.6±1200.8 t/χ2 0.693 0.224 1.278 0.983 P 0.490 0.824 0.204 0.328，歲） 不育年限（images/BZ_165_1462_286_1478_319.png±s ，年）images/BZ_122_1270_2069_2218_2129.png組別 n LE組 60 1.8±1.1 9.7±2.3 2.5±1.2 4/78（5.1） 1.3±0.8 CC組 60 1.6±0.8 7.2±1.9 2.4±1.3 7/91（7.7） 1.1±0.9 t/χ2 1.139 6.491 0.438 0.327 1.287 P 0.257 0.000 0.662 0.568 0.201images/BZ_122_509_2381_2218_2499.png

表2 兩組患者臨床結(jié)局比較[n/n（%）]

3 討論

卵巢儲備功能低下患者由于卵泡總體數(shù)量下降和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，基礎(chǔ)FSH分泌明顯升高，雌激素分泌減少，負(fù)反饋調(diào)節(jié)減弱，對垂體FSH、LH反應(yīng)降低，在促排卵過程中容易發(fā)生卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response，POR）[7]。常規(guī)的垂體降調(diào)節(jié)方案和拮抗劑方案通常使用大劑量促排卵藥物，以期能增加獲卵數(shù)，從而改善DOR患者的治療結(jié)局。但DOR患者在治療過程中因垂體抑制過度而取消周期的比例增加，且大劑量促排卵藥物的使用并不能有效改善卵巢低反應(yīng)的結(jié)局以及提高卵子的質(zhì)量，反而明顯增加了患者的治療時間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。近年來，臨床上更推崇使用治療周期短、更經(jīng)濟(jì)方便的CC微刺激方案。但由于CC對子宮內(nèi)膜的不良影響，使用該方案大多數(shù)情況下不進(jìn)行新鮮周期的胚胎移植而是全胚冷凍后擇期行凍胚移植。本研究中縮短了CC和LE使用的時間，以減少對子宮內(nèi)膜容受性的干擾，且使用了小劑量的Gn，在卵泡充分發(fā)育的同時能讓患者盡量完成新鮮周期的移植，降低胚胎冷凍技術(shù)可能帶來的不良影響[9]。

本研究結(jié)果顯示HCG日兩組的E2水平無明顯差別，但內(nèi)膜厚度LE組明顯高于CC組（P＜0.05），周期取消率LE組低于 CC 組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。考慮與兩種藥物不同的作用機(jī)理有關(guān)。LE是芳香酶抑制劑，通過阻斷雌激素的合成而降低雌激素對垂體的負(fù)反饋作用，從而刺激內(nèi)源性Gn分泌增多，能夠促進(jìn)患者卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育[10]。此外還能使卵巢內(nèi)雄性激素在短時間內(nèi)累積，增加卵泡對Gn的敏感性，協(xié)同旁分泌激素共同促進(jìn)卵泡發(fā)育[9]，LE不與雌激素受體結(jié)合，不影響子宮內(nèi)膜的生長發(fā)育[11]。而CC由于與雌激素受體結(jié)合，削弱雌激素對垂體的負(fù)反饋作用使Gn分泌增加，促進(jìn)卵泡發(fā)育但同時也影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，對子宮內(nèi)膜容受性有不良影響。因此，本研究還顯示，LE組臨床妊娠率、胚胎種植率、多胎率均高于CC組（P＜0.05），認(rèn)為使用LE的微刺激方案有更好的臨床結(jié)局[12]。但本研究中發(fā)現(xiàn)LE組的流產(chǎn)率明顯高于CC組，原因并不明確。在今后的研究中，可通過增加病例數(shù)以及更詳細(xì)入組患者的資料進(jìn)一步完善研究結(jié)果[13]。

綜上所述，LE和CC兩種微刺激方案對于卵巢功能低下的患者都有良好的治療效果，LE的臨床治療結(jié)局似乎更優(yōu)于CC[14]。但LE常用于乳腺癌的輔助治療，其藥物安全性受到廣泛關(guān)注。雖然目前臨床上已經(jīng)有多項研究證明LE的微刺激方案有更優(yōu)于CC的治療結(jié)局，但能否被更廣泛地應(yīng)用于臨床仍需要大量的臨床實踐證明[15]。此外，通過減少口服藥物的時間同時配合使用小劑量的Gn促排卵，降低藥物對子宮內(nèi)膜容受性的不良影響，同時讓患者盡可能在取卵周期進(jìn)行新鮮胚胎移植，縮短患者的治療周期，節(jié)約治療成本，同時很大程度上滿足患者的心理需求，緩解其焦慮的情緒，不失為一種有效的治療方法。