帕金森病患者心率變異性、血壓變異性及交感神經皮膚反應的臨床研究

陸胤 焦玲 劉偉民

1817年英國醫(yī)生James Parkinson首次提出帕金森病(Parkinson disease， PD)是一種慢性神經系統(tǒng)變性疾病的概念，其病理變化特點包括黑質多巴胺能神經元變性、缺失，a-突觸核蛋白的積累及Lewy小體(Lewy bodies，LB)的形成。除了比較典型的運動癥狀外，近年來，許多非運動癥狀，如睡眠紊亂、自主神經功能損害、情緒異常和嗅覺減退等，因其可累及全身多個系統(tǒng)而逐漸受到重視[1]。在2015年國際運動障礙協(xié)會(MDS)提出的帕金森病支持診斷新標準中包括了嗅覺障礙及心血管自主神經功能障礙。其中，心血管自主神經功能障礙的PD患者可出現(xiàn)血壓波動與心率變異，并可能造成視物模糊、眩暈、暈厥等癥狀，甚至增加致殘風險及死亡率，因而更加受到關注。目前，已有很多方法可以用于檢測心血管自主神經功能障礙，但由于動態(tài)血壓、心率監(jiān)測具有非侵入性、易于量化和重復測量的優(yōu)點，交感神經皮膚反應(sympathetic skin response，SSR)可用于檢測是否存在交感神經系統(tǒng)損害，敏感性較高、便于操作，有助于評估疾病的進展和治療，因此三者均適用于臨床[2]。本研究通過對PD患者心率變異性(heart rate variability，HRV)、血壓變異性及SSR的聯(lián)合檢測，來了解PD患者心血管自主神經功能障礙情況，并探討其可能的影響因素，期望為PD患者心血管自主神經功能障礙的診療提供臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 觀察對象本研究收集2017年10月至2018年12月在貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經內科住院治療的70例PD患者?；颊呔?016年中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病運動障礙病學組公布的修訂版的PD診斷標準[3]，并排除其他神經系統(tǒng)疾病，精神疾病，嚴重心、腎或內分泌系統(tǒng)疾病，以及有服用鎮(zhèn)靜催眠藥物、抗心律失常藥物和影響自主神經功能藥物史者。

1.2 方法收集患者年齡、性別、病程、左旋多巴等效劑量[4](levodopa equivalent dose，LED)及統(tǒng)一PD評定量表Ⅲ(UPDRS Ⅲ)、自主神經評定量表(SCOPA-AUT)及Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)等相關資料。LED=左旋多巴標準片×1+左旋多巴控釋片×0.75+(左旋多巴標準片×1+左旋多巴控釋片×0.75)×0.33(同時服用恩他卡朋片)+鹽酸普拉克索片×100+吡貝地爾緩釋片×1+鹽酸金剛烷胺片×1+鹽酸司來吉蘭片×10(LED與以上藥物劑量單位均為mg/d)。H-Y分期及UPDRS Ⅲ是目前國際最常用來評估PD病情嚴重程度的指標，根據(jù)H-Y分期可將PD分為病程早期(1～2期)、中期(2.5～3期)、晚期(4～5期)。SCOPA-AUT是目前最常用于評估PD自主神經功能的專業(yè)量表，1～12為自主神經功能輕度異常組；>13分為重度異常組，0分說明自主神經功能正常。一般資料、LED值及UPDRS Ⅲ分值均符合正態(tài)分布，故按照平均值方法 對入選PD患者進行分組，取所有患者一般資料、LED值及UPDRS Ⅲ分值平均值，以平均值取整數(shù)為界限將患者分為≤平均值組及>平均值組。(1)平均年齡(65.10±10.6)歲，分為≤65歲，>65歲組；(2)病程平均(45.97±35.42)個月，分為≤46月，>46月組；(3)LED值平均(294.7±166.41)mg/d，分為≤294.7 mg/d組，>294.7 mg/d組；(4)UPDRS Ⅲ分值平均(28.96±16.68)分，分為≤29分及>29分組。

1.2.1血壓變異性指標分析：血壓變異性指標包括神經源性直立性低血壓(neurogenic orthostatic hypotension，nOH)[5]，臥位高血壓(supine hypertension，SH)及餐后低血壓(postprandial hypotension，PPH)。采用魚躍牌無創(chuàng)血壓計測量患者左上肢肱動脈血壓，PD患者在進行實驗前安靜休息5 min，測定臥位收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，30 s內轉為直立體位，于3 min內測定患者直立位SBP、DBP。若SBP下降≥20 mmHg和/或DBP下降≤10 mmHg并存在自主神經功能損害癥狀者(如出現(xiàn)頭暈、視物模糊等癥狀)則判定為nOH[4]。SH以夜間睡眠時常見，采用Biox動態(tài)血壓記錄儀，于夜間安靜平臥狀態(tài)下測量平均臥位SBP及DBP，根據(jù)2018年歐洲高血壓學會推出指南[6]：以夜間高血壓來評測SH，夜間高血壓定義為平均夜間血壓>140/90 mm Hg。測量患者早餐前及餐后2 h血壓，符合下列3條標準之一即可診斷為PPH[7]：(1)餐后2 h臥位或立位收縮壓下降≥20 mmHg；(2)餐前臥位或立位收縮壓>100 mmHg，餐后收縮壓<90 mmHg； (3)餐后2 h臥位或立位血壓下降未達到上述標準，但出現(xiàn)頭暈、暈厥、跌倒等腦血供不足的癥狀。

根據(jù)nOH、PPH、SH數(shù)據(jù)對患者進行分組，符合上述標準者為異常組，余為正常組。將上述數(shù)據(jù)分別均與一般資料，SCOPA-AUT評分、H-Y分期及UPDRS Ⅲ評分數(shù)值進行相關性分析，對差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)者進行多因素Logistic回歸分析，以判斷影響PD患者心血管自主神經功能紊亂的危險因素。

1.2.2HRV指標分析：采用日本NIHON KOHDEN動態(tài)心電圖記錄儀分別對70例PD患者行連續(xù)24 h動態(tài)心電圖檢查，并記錄其HRV數(shù)據(jù)，包括時域及頻域指標[8]。(1)時域指標包括：24 h全部竇性心搏RR間期的標準差(standard deviation of NN Intervals，SDNN)及24 h內全部相鄰竇性心搏R-R間期差值的均方根值rMSSD(root-mean-square of successive normal sinus RR interval difference);(2)頻域指標包括低頻成分(low frequency，LF)、高頻成分(high frequency，HF)以及低頻與高頻比值(LF/HF)。對上述指標數(shù)據(jù)與一般資料，SCOPA-AUT評分、H-Y分期及UPDRS Ⅲ評分行相關性分析。

1.2.3SSR數(shù)據(jù)分析：SSR是指來源于交感神經傳出纖維釋放的沖動，本研究采用美國Nicolet EDX尼高力肌電圖誘發(fā)電位儀分別記錄所有PD患者雙側手腳(代表患者上下肢)SSR[9]，將活動電極置于雙側手掌和腳底的中間，將參考電極置于對應手和腳的背側，地線置于上肢，刺激腕部正中神經進行檢測，以獲取最短潛伏期和最低波幅數(shù)據(jù)。當表現(xiàn)如下時，則判斷為SSR異常：(1)波型缺失；(2)上肢潛伏期>1512 ms，下肢潛伏期>2230 ms；(3)上肢波幅<484 μV，下肢波幅<364 μV。利用所獲取的數(shù)據(jù)對患者進行分組，分為正常組及異常組，均分別與HRV及血壓變異性數(shù)值行相關性及單因素分析。

1.3 統(tǒng)計學處理應用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行分析。一般資料、LED值、UPDRS Ⅲ分數(shù)等計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示；nOH患病率、PPH患病率、SH患病率等計數(shù)資料，以百分比(%)表示。HRV指標為連續(xù)資料，對其行相關性分析，采用Spearman相關分析方法；采用χ2檢驗對影響nOH、SH、PPH的因素行單因素分析，對單因素分析中的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)者進行多因素Logistic回歸分析，檢驗水準均為 0.05。由于HRV各指標標準值目前仍無國際統(tǒng)一標準，故分析SSR數(shù)據(jù)與HRV關系時采用相關性分析，因nOH、PPH及SH均有國際標準值，故SSR數(shù)值與血壓變異性各指標行單因素分析。

2 結果

2.1 PD患者一般資料70例PD患者中男37例(53%)、女33例(47%)；年齡44～77歲，平均年齡(65.1±10.6)歲；以下資料符合正態(tài)分布，病程2～133個月，平均(45.97±35.42)個月； LED為0～1087 mg/d，平均(294.70±166.41)mg/d；UPDRS Ⅲ分數(shù)6～68分，平均(28.96±16.68)分。

2.2 PD患者HRV相關指標與各項臨床資料的相關性分析由表1可見，HRV時域檢測指標中SDNN與病程、LED、H-Y分期、UPDRS Ⅲ量表評分均呈負相關，頻域指標中LF與性別呈負相關。

2.3 PD患者血壓變異性分析70例PD患者中出現(xiàn)nOH者20例(占PD患者總數(shù)28.8%)，出現(xiàn)PPH者16例(占PD患者總數(shù)22.9%)，出現(xiàn)SH者19例(占PD患者總數(shù)27.1%)。

在一般資料、H-Y分期、UPDRS Ⅲ評分、SCOPA-AUT評分等因素中，由表2可見，病程及H-Y分期是nOH患病的影響因素，與≤46月組相比，>46月組患者nOH的患病率更高；在H-Y分期中，與早期及晚期相比，中期患者出現(xiàn)nOH的概率更大。病程、LED及UPDRS Ⅲ量表評分是PPH患病的影響因素，并由分組可知病程>46月組、LED大于>294.7 mg/d、UPDRS Ⅲ>29分的PD患者PPH患病率更高。病程、H-Y分期及UPDRS Ⅲ量表評分是SH患病的影響因素，病程>46月組、H-Y分期為晚期、UPDRS Ⅲ>29分的PD患者SH患病率更高。

表1 PD 患者臨床資料與HRV各相關指標的相關性

表2 PD組患者nOH、PPH、SH相關的單因素分析

2.4 PD患者血壓變異性的多因素Logistic回歸分析由表3可見，病程(OR=24.896，P=0.000)、UPDRS Ⅲ量表評分(OR=9.663，P=0.022)可能是PD患者血壓變異性異常的獨立影響因素，這表明病程越長、運動癥狀越嚴重，發(fā)生心血管自主神經功能障礙的幾率越大。

表3 PD 患者心血管自主神經功能障礙影響因素Logistic回歸分析結果

2.5 PD患者SSR與心血管自主神經功能各指標的相關分析由表4可見，PD患者SSR異常與HRV指標無相關性。由表5可見，SSR異常PD患者nOH、PPH患病率更高(均P<0.05)，而SSR異常PD患者與SSR正常者SH患病率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 RD患者SSR與HRV各指標相關性分析

表5 RD患者SSR與血壓變異性各指標的單因素分析

2.6 PD患者SSR與血壓變異性指標的分析由表6可見，雙上肢SSR異常PD患者nOH、PPH及SH患病率均較正常組高，雙下肢SSR異常PD患者nOH、PPH患病率均較正常組高(均P<0.05)，而雙下肢SSR異常SH患病率與正常組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)[10]，PD早期便可在患者迷走神經背核、迷走神經、交感神經節(jié)神經元和支配心外膜的交感神經節(jié)后纖維內檢測到LB，這提示在早期便可出現(xiàn)非運動癥狀。心臟可能同時接受交感神經和副交感神經的雙重支配。心血管自主神經功能障礙發(fā)生的機制可能是由于交感神經去甲腎上腺素能異常，與運動癥狀發(fā)生機制并不相同[11]。PD患者心血管自主神經功能改變可引起多種變化，其中以HRV及血壓變異性最常見。

3.1 HRV本研究結果顯示，PD患者病程越長，H-Y分期越高時，SDNN出現(xiàn)明顯下降，表明PD患者HRV下降。SDNN體現(xiàn)竇性心率不齊的程度，用來評價交感神經和副交感神經總張力的大小及平衡性，可以反映HRV的總體情況。本研究中SDNN下降提示PD患者存在交感和副交感神經的共同損害。本研究還觀察到LF與性別具有相關性。推測激素的變化能維持多巴胺系統(tǒng)功能，對于心率的平衡起著重要作用，但其機制尚不明確。結合本文研究結果，考慮性別對LF，甚至對HRV可能也存在影響，但尚待進一步的研究。

3.2 血壓變異性

3.2.1nOH： Velseboer等[12]分析了PD患者中nOH的流行情況，結果顯示PD患者nOH患病率為30%。本研究中nOH患病率為28.8%，還發(fā)現(xiàn)疾病嚴重程度越重時nOH患病率越高，提示PD患者自主神經功損害越重。這與Velseboer等[12]的研究結果相似，與國內研究結果亦相吻合。同時有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者出現(xiàn)nOH可能還與某些抗PD藥物相關，如左旋多巴及多巴胺受體激動劑可通過減少去甲腎上腺素的釋放，減弱腎素-血管緊張素的活性來降低血壓，從而導致nOH的發(fā)生。但本研究結果顯示，是否患nOH者使用LED情況差異無統(tǒng)計學意義，而與病程及疾病嚴重程度相關，推測PD患者用藥存在異質性，使用藥物不盡相同，部分患者單獨使用左旋多巴，也有患者合并使用多種抗PD藥物，而我們僅分析了LED，導致單獨使用藥物對血壓的影響被弱化。另外，在H-Y分期中，與早期及晚期相比，中期患者出現(xiàn)nOH的幾率更大，早期患者患nOH幾率最小，考慮PD患者早期病情較輕，自主神經纖維受損較少，故出現(xiàn)nOH者相對較少，由本研究可見，隨著病程的進展，病情越嚴重時，nOH患病率更高，這可能是由于當病情越嚴重時，自主神經纖維減少，尤其是心血管交感神經節(jié)后纖維末梢密度減少，膠質細胞增多，釋放去甲腎上腺素不足，最終導致nOH患病率增加。

表6 不同部位SSR異常PD患者血壓變異性分布比較

3.2.2PPH：Krygowska-Wajs等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者PPH發(fā)生率為36%，而本研究中PPH發(fā)生率為22.9%，較既往研究降低，考慮與樣本量較少相關。本研究發(fā)現(xiàn)，與LED≤294.7 mg/d組相比，>294.7 mg/d組出現(xiàn)PPH的幾率更大，病程>46月組比≤46月組PPH患病率更高，且UPDRSⅢ>29分者較≤29分者更易患PPH，提示隨著病程增加、LED值越大，服用藥物更多或者劑量更大，運動癥狀越嚴重時，PPH發(fā)生率隨之增加，心血管自主神經損害越嚴重。這可能是由于PD患者病情嚴重時，更可能出現(xiàn)去交感神經支配，交感神經末梢釋放去甲腎上腺素量減少，當合并壓力感受器敏感性減弱，血管舒縮功能調節(jié)受損時，代償性加快心率及心臟射血能力就會減弱，則更易患PPH。

3.2.3SH：既往研究顯示，PD患者中約50%～60%會出現(xiàn)SH[14]，而本研究顯示SH發(fā)生率為27.1%，根據(jù)H-Y分期將PD患者分為早、中、晚期組，早期組SH患病率最低，晚期組SH患病率最高，同時UPDRSⅢ>29分者較≤29分者更易患SH，提示隨著H-Y分期越高、疾病嚴重程度及運動癥狀越重，則SH發(fā)生率越高，心血管自主神經功能受損越嚴重。目前，普遍認為SH的發(fā)生機制如下：PD患者盡管存在心血管系統(tǒng)去交感神經支配現(xiàn)象，但體內仍可能殘留部分交感活性物質，當病情越重時，可能出現(xiàn)血漿中部分交感活性物質受體異常激活及調節(jié)障礙，壓力感受器靈敏度下降，故導致SH的發(fā)生[15]。

綜上所述，我們應該重視對心血管自主神經功能障礙患者的血壓監(jiān)測，這樣有助于選擇合理的控制血壓藥物。

3.2.4SSR：國外曾有多項研究發(fā)現(xiàn)PD患者SSR異常率波動于14%～80%之間[16]。在本研究中，SSR異常率約為71.4%，與上述研究結果一致。本研究發(fā)現(xiàn)SSR異常者與HRV各指標無明顯相關性，而將nOH、PPH、SH與PD患者四肢SSR的潛伏期及波幅數(shù)值分別行單因素分析，發(fā)現(xiàn)四肢SSR異常者nOH、PPH患病率均增高，這個結果使得SSR可以聯(lián)合血壓變異性共同反應PD患者心血管功能障礙的說法變得更有說服力。本研究發(fā)現(xiàn)雙上肢SSR異常者SH患病率較高，而雙下肢SSR異常者與SH患病率并無明顯相關?？紤]其可能原因為：SH的發(fā)生可能與機體內殘存交感神經活性物質相關，而SSR是指來源于交感神經傳出纖維釋放的沖動，二者有共通之處，所以當體內殘存部分交感神經活性物質時，則可能影響部分交感神經傳出纖維釋放沖動，這可能也是雙下肢SSR異常者與SH患病率并無明顯相關的原因。因此，本研究認為聯(lián)合使用SSR和血壓變異性指標可幫助獲得更多信息來輔助早期診斷PD，可作為潛在評價PD患者心血管自主神經功能損害可靠的臨床指標。

Gibbons等[17]認為HRV與PD的嚴重程度及進展無關，考慮與該研究選入患者多為PD晚期有關；而本研究多納入早期患者，所以得出HRV中SDNN與病程、LED、H-Y分期、UPDRS Ⅲ量表評分呈負相關的結論。此外，國內也有研究發(fā)現(xiàn)PD患者的血壓變異性與病程、疾病嚴重程度及UPDRS Ⅲ量表評分呈正相關，本研究結果與之相似。既往有研究顯示PD患者HRV及SSR間存在一定相關性，但本研究與既往報道有所區(qū)別，未發(fā)現(xiàn)兩者之間的相關性，推測可能與樣本量較小相關。隨著病程的增加，疾病嚴重程度及運動癥狀越重，PD患者出現(xiàn)心血管自主神經損害也就越重，心臟交感神經去神經支配可能性越大，隨之交感與副交感神經之間的平衡性可能被嚴重破壞，由此出現(xiàn)心血管自主神經功能障礙的癥狀越顯著。

綜上，本研究認為，應用24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測等目前臨床上客觀且常規(guī)可行的檢測手段，對PD患者心血管自主神經功能障礙的研究有利于該疾病早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療，有利于患者生活質量的提高。但本研究仍有不足之處，由于正常人群較少進行動態(tài)血壓、動態(tài)心電圖及SSR檢查，因此較難設置正常對照組。另外，本研究樣本量較少，故以后還需充分擴大樣本量，力求更嚴謹?shù)慕Y果。