維生素D在阿爾茲海默病中的作用

陳靜姣 胡松 毛擁軍

目前全球約有4600 萬(wàn)人患有AD，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加3倍，這個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題將帶來(lái)巨大的醫(yī)療支出［1］。由于目前尚無(wú)有效的治療藥物，因此疾病的早期預(yù)防受到廣泛關(guān)注，其中生活方式的改變尤其重要。流行病學(xué)顯示，AD 病人中，維生素D（vitamin D，Vit D）缺乏發(fā)生率較高，同時(shí)Vit D 被認(rèn)為與認(rèn)知功能改變密切相關(guān)［2］。本文就Vit D 在AD 中的作用做一簡(jiǎn)單介紹。

1 Vit D概述

早在1824年，有人發(fā)現(xiàn)魚(yú)肝油在佝僂病的治療中起重要作用。1918 年，英國(guó)學(xué)者證實(shí)，佝僂病是一種營(yíng)養(yǎng)缺乏癥，但當(dāng)時(shí)認(rèn)為是缺乏魚(yú)肝油中的維生素A。1921 年，Elmer McCollum 用破壞了維生素A 的鱈魚(yú)肝油進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療佝僂病并非維生素A 的作用，他將新發(fā)現(xiàn)的維生素按照發(fā)現(xiàn)順序命名為Vit D［3］。Vit D 為重要的類(lèi)固醇衍生物之一，只有活性形式的Vit D才能在體內(nèi)發(fā)揮生理功能。Vit D的活性形式包括25-羥維生素D3［25-（OH）D3］、1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）2D3］、24，25-二羥維生素D3 等，其中以1，25-（OH）2D3為主。來(lái)源于食物的Vit D 僅能滿足人體需求量的20%［4］，其余大部分Vit D 是在陽(yáng)光UV-B 作用下由皮膚中的7-脫氫膽固醇分解異構(gòu)形成。經(jīng)口和皮膚獲得的Vit D3 進(jìn)入肝臟，轉(zhuǎn)化為25-（OH）D3，而后進(jìn)入腎臟，轉(zhuǎn)化為1，25-（OH）2D3，其活性是25-（OH）D3的500～1000 倍。1，25-（OH）2D3經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到靶器官中，與靶器官的核受體（VDRn）或膜受體（VDRm）結(jié)合，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)［5-6］。最終活性Vit D在腎臟被代謝滅活［7］。

2 Vit D在AD中的作用

AD 是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為記憶喪失、認(rèn)知功能下降、日常生活能力減退及精神癥狀行為障礙。其主要病理表現(xiàn)為神經(jīng)元丟失，腦皮質(zhì)彌漫性萎縮，β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）斑塊沉積，tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)元纖維結(jié)，炎癥刺激小膠質(zhì)細(xì)胞活化。雖然關(guān)于AD 的研究一直是熱點(diǎn)，但是尚未提出有效的治療方案，目前的治療重點(diǎn)在于改善癥狀及延緩病情進(jìn)展。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD 病人Vit D 缺乏的發(fā)生率較高，且Vit D 水平與認(rèn)知功能密切相關(guān)。有學(xué)者對(duì)2004 例中國(guó)老年人血清Vit D 與MMSE 評(píng)分的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示認(rèn)知障礙病人（MMSE ＜18 分）的血清Vit D 水平（31.9±15.3 nmol/L）顯著低于非認(rèn)知障礙病人（45.6±19.6 nmol/L），提示Vit D 水平與認(rèn)知功能具有相關(guān)性［8］，且Vit D水平在一定范圍內(nèi)與認(rèn)知能力呈正相關(guān)［9］。有學(xué)者對(duì)美國(guó)心血管研究所的1658例非癡呆老人隨訪5～6年后，有171例老人發(fā)生癡呆，其中102 例為AD，結(jié)果表明Vit D缺乏［25-（OH）D3＜50 nmol/L］的老年人AD的發(fā)病率明顯升高［10］。血清25-（OH）D3＜50 nmol/L的受試者較Vit D 水平正常者患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加21%，25-（OH）D3水平低于20 ng/mL時(shí)，老年人認(rèn)知能力降低的風(fēng)險(xiǎn)增加31%［11］。以上研究提示，Vit D 缺乏的受試者患AD 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并且AD 患病風(fēng)險(xiǎn)與Vit D 水平在一定范圍內(nèi)呈負(fù)相關(guān)［12］。Pettersen［13］將82 例健康受試者隨機(jī)分為高劑量維生素D 干預(yù)組（4000 IU/d）及低劑量Vit D 干預(yù)組（400 IU/d），干預(yù)18 周后發(fā)現(xiàn)，高劑量Vit D 干預(yù)組的視覺(jué)記憶能力較低劑量干預(yù)組明顯升高，提示Vit D 水平與高級(jí)認(rèn)知功能，尤其是視覺(jué)記憶能力之間存在顯著的正相關(guān)，適量補(bǔ)充Vit D 可以在一定范圍內(nèi)改善認(rèn)知功能。此外，補(bǔ)充Vit D 可延遲AD 病人精神癥狀的出現(xiàn)，為預(yù)防或治療AD 的精神癥狀提供了新的藥物開(kāi)發(fā)方向［14-15］。因此，老年人維持足夠的Vit D水平可能有助于減緩認(rèn)知能力下降，延緩或預(yù)防癡呆尤其是AD 的發(fā)病。以上研究均表明，Vit D 的缺乏與AD發(fā)病及病人認(rèn)知功能減退相關(guān)。

一些動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)，Vit D 缺乏與AD 有相關(guān)性。AD 的發(fā)病與Aβ的沉積所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有關(guān)。隨著炎癥因子和趨化因子的表達(dá)增加，氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激水平不斷加劇，神經(jīng)凋亡增加。Keeney等［16］給予中年（12月齡）大鼠Vit D缺乏飲食，4～5個(gè)月后，大鼠進(jìn)入老年期，觀察大鼠腦內(nèi)蛋白改變，結(jié)果提示Vit D 缺乏可激活NF-κB 炎癥相關(guān)信號(hào)通路，誘導(dǎo)下游一氧化氮合酶的表達(dá)，加劇腦內(nèi)氧化應(yīng)激、氮化應(yīng)激及神經(jīng)凋亡。同時(shí)，Vit D 也可有效阻止Aβ所導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，抑制IL-6 和TNF-α等炎癥因子的表達(dá)［17］，減少一氧化氮合酶的過(guò)表達(dá)［18］。有研究對(duì)轉(zhuǎn)基因5xFAD（Tg）小鼠（經(jīng)典AD小鼠模型）及其野生型幼鼠分別補(bǔ)充Vit D3，5個(gè)月后對(duì)小鼠海馬和皮層基因轉(zhuǎn)錄情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，野生型小鼠Vit D3處理前后海馬和皮層共有2211 個(gè)差異表達(dá)基因，而Tg 小鼠共1277 個(gè)差異表達(dá)基因；聚類(lèi)分析顯示，其中39 個(gè)與炎癥反應(yīng)相關(guān)，26 個(gè)與認(rèn)知相關(guān)，25 個(gè)與AD 相關(guān)［19］，提示Vit D 可能參與炎癥、認(rèn)知及AD 的相關(guān)通路。以上研究提示，Vit D 缺乏可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用激活炎癥相關(guān)通路，加劇神經(jīng)凋亡；補(bǔ)充Vit D 可有效減輕Aβ導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，抑制炎癥因子表達(dá)。同時(shí)Vit D 可以通過(guò)降低β-分泌酶（β-amyloid precursor enzyme-1，BACE1）的水平，減少Aβ生成［20］。Vit D 缺乏小鼠腦組織中BACE1 的水平和活性顯著升高［21］。在基因?qū)用嫔希?，25-（OH）2D3可以通過(guò)抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中Aβ前體蛋白的啟動(dòng)子活性來(lái)減少Aβ的產(chǎn)生［22］，提示Vit D 可通過(guò)多種通路減少Aβ生成。在減少Aβ生成的同時(shí)，Vit D 還可以增加Aβ的主要降解酶之一——中性內(nèi)肽酶（NEP）的水平與活性［22］。有研究顯示，Vit D 缺乏小鼠腦組織中NEP 的表達(dá)和活性降低。應(yīng)用25-（OH）D3處理的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，Aβ降解相關(guān)酶的表達(dá)上調(diào)［21］。因此，Vit D 可上調(diào)Aβ降解相關(guān)酶的表達(dá)，促進(jìn)Aβ的降解。此外，Vit D 可透過(guò)血腦屏障，促進(jìn)Aβ通過(guò)血腦屏障由腦向血液轉(zhuǎn)移，增加小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬作用［21］。除了炎癥相關(guān)通路及Aβ的生成及降解過(guò)程，有研究證實(shí)，Vit D 和白藜蘆醇聯(lián)用可以逆轉(zhuǎn)Aβ25-35 導(dǎo)致的細(xì)胞毒性和SH-SY5Y 細(xì)胞的tau 蛋白磷酸化［23］，這表明Vit D 還可能通過(guò)參與tau蛋白磷酸化影響認(rèn)知功能。

以上研究結(jié)果均顯示，Vit D 具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用，并與神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。Vit D 可以通過(guò)影響Aβ的產(chǎn)生、降解、吞噬及tau 蛋白的磷酸化等途徑參與AD的發(fā)病機(jī)制［24］。

有研究證實(shí)，一些維生素D 受體（VDR）相關(guān)基因的多態(tài)性與AD 易感性有關(guān)，VDR 基因的多態(tài)性可能會(huì)為篩選需Vit D 治療的病人亞群提供新的生物標(biāo)志物［15］。體外試驗(yàn)表明，Aβ可抑制VDR 的表達(dá)，降低Vit D 水平和抑制VDR 信號(hào)通路［17］。因此，Aβ的沉積也會(huì)反過(guò)來(lái)降低Vit D水平，抑制VDR信號(hào)通路。

但是，Vit D 的降低是AD 的危險(xiǎn)因素還是由于認(rèn)知能力及活動(dòng)的減少而導(dǎo)致的結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。Olsson 等［25］對(duì)1182 例瑞典老年男性進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)18 年的長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果顯示Vit D 基線水平與癡呆或認(rèn)知障礙患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。但是陰性結(jié)果多來(lái)源于歐美人群，由于飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的不同，歐美人群Vit D 基線水平較中國(guó)居民高，所得出的結(jié)論是否適合Vit D相對(duì)不足的中國(guó)人群，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3 Vit D的缺乏與補(bǔ)充

根據(jù)發(fā)表在美國(guó)骨科協(xié)會(huì)雜志上的循證臨床綜述，由于慢性疾病、防曬霜使用、飲食來(lái)源和吸收不良等問(wèn)題，全世界約10 億人可能有Vit D 水平缺陷或不足［26］。世界各地的Vit D 水平差異很大，目前共識(shí)中充足Vit D水平指的是≥50 nmol/L，75～100 nmol/L被認(rèn)為是最佳水平。與其他國(guó)家地區(qū)相比，亞洲國(guó)家的Vit D 水平較低。在冬季，中國(guó)女性體內(nèi)的Vit D 含量甚至降至12～13 nmol/L［27］。而北美國(guó)家的健康和營(yíng)養(yǎng)機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示，其成年人的Vit D 平均水平為49.8 nmol/L［28］。日 本 老 年 人Vit D 的 平 均 水 平 為57.1 nmol/L［29］，而 中 國(guó) 老 年 人 的 平 均Vit D 水 平 為43.1 nmol/L［8］，明顯低于其他國(guó)家地區(qū)。這突出了從全球角度研究Vit D 的重要性。目前認(rèn)為，個(gè)體內(nèi)Vit D 水平主要通過(guò)外周血中25-（OH）D3水平來(lái)反映［30］。2019 年6 月8 日，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)（ADA 2019）上，專家提出大多數(shù)中國(guó)居民Vit D 缺乏或不足，Vit D缺乏已經(jīng)成為影響我國(guó)居民健康的一個(gè)重要問(wèn)題。補(bǔ)充膳食來(lái)源的Vit D 一般不會(huì)引起中毒，但連續(xù)大量攝入化學(xué)Vit D 制品有發(fā)生Vit D 過(guò)量和中毒的風(fēng)險(xiǎn)。食源性的Vit D 及曬太陽(yáng)是補(bǔ)充Vit D 的最佳方法：未使用防曬霜及其他防曬工具的前提下，每周2～3 次，每次10～30 min 的充分日照時(shí)間即可滿足Vit D攝入量的要求，在其他時(shí)間可繼續(xù)防曬，這樣并不會(huì)增加皮膚損傷的風(fēng)險(xiǎn)［27］。有研究顯示，平均日照時(shí)間短的國(guó)家或地區(qū)人群Vit D 水平較低，AD 死亡率較高［31］。這也從側(cè)面證實(shí)，充足的日照時(shí)長(zhǎng)可以補(bǔ)充Vit D，而補(bǔ)充Vit D 可以一定程度上減輕年齡相關(guān)的腦能量代謝、氧化還原狀態(tài)和認(rèn)知功能的變化［32］。

4 小結(jié)

大多數(shù)的中國(guó)居民Vit D 缺乏或不足，Vit D 缺乏已經(jīng)成為影響我國(guó)居民健康的一個(gè)重要問(wèn)題。Vit D缺乏會(huì)增加AD 患病風(fēng)險(xiǎn)，維持合理的Vit D 水平可以改善AD 病人認(rèn)知水平，延緩精神癥狀的出現(xiàn)。目前我國(guó)對(duì)Vit D 及AD 關(guān)系的臨床研究主要停留在橫斷面研究，不能很好地說(shuō)明Vit D 與AD 之間的因果關(guān)系。期待有關(guān)我國(guó)不同人群的Vit D 營(yíng)養(yǎng)狀況及其與健康關(guān)系的研究，從而更好地服務(wù)臨床，更加有效地防治AD。