下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄機(jī)制及預(yù)防性用藥進(jìn)展

秦怡 湯文浩 冉峰

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEASO）是指由于下肢動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化性改變，導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞而引起肢體缺血性改變的慢性外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral artery disease，PAD）。目前，血管腔內(nèi)治療技術(shù)已廣泛應(yīng)用于血管狹窄和閉塞性疾病的治療，成為L(zhǎng)EASO 的常規(guī)治療方法［1-2］。然而，腔內(nèi)治療后血管內(nèi)再狹窄或血栓形成的問(wèn)題嚴(yán)重影響了手術(shù)治療效果及病人的預(yù)后［3-4］。其發(fā)生原因及機(jī)制，以及預(yù)防用藥成為近來(lái)備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。因此，本文就LEASO 腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄發(fā)生機(jī)制及預(yù)防用藥進(jìn)展綜述如下。

1 再狹窄發(fā)生原因及機(jī)制

再狹窄發(fā)生的原因復(fù)雜多樣，并且與血管重建的方式相關(guān)，血管腔內(nèi)治療可激發(fā)血管壁的短期及長(zhǎng)期變化，從而誘發(fā)血管內(nèi)再狹窄。就急性期來(lái)說(shuō)，血管成形術(shù)后的彈性回縮常見(jiàn)，由于缺乏支撐力，血管的彈性回縮可導(dǎo)致血管腔直徑縮小，這與之后的管腔內(nèi)微觀變化以及血管的進(jìn)一步狹窄密切相關(guān)。同樣，血栓形成也是腔內(nèi)治療術(shù)后血管狹窄的重要原因，血管腔內(nèi)治療以及支架等異物的引入可能擾動(dòng)血管內(nèi)皮及斑塊。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮破壞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂時(shí)，PLT 可通過(guò)與內(nèi)皮下基質(zhì)中配體相互交聯(lián)形成初期栓子，并通過(guò)內(nèi)分泌或旁分泌P2Y12、蛋白酶激活受體等進(jìn)一步促進(jìn)其他PLT 激活、黏附，最后在PLT 表面誘發(fā)凝血瀑布反應(yīng)，生成凝血酶，從而導(dǎo)致PLT 和纖維蛋白原廣泛交聯(lián)，使血栓穩(wěn)定。同時(shí)凝血酶可通過(guò)蛋白激酶受體-1（PAR-1）和PAR-4 作用，促進(jìn)PLT 繼續(xù)黏附，血栓蔓延。急性血栓形成是PLT及凝血過(guò)程相互作用的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，凝血酶是其主要?jiǎng)恿Γ?］。通過(guò)這樣的反應(yīng)機(jī)制，血管重建術(shù)的腔內(nèi)操作將激活PLT及凝血因子，造成血管腔閉塞。

然而，血管成形術(shù)后遠(yuǎn)期再狹窄的原因更為復(fù)雜。例如難以控制的高血糖、高血脂可導(dǎo)致脂質(zhì)逐步沉積于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，從而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化進(jìn)展、血管腔內(nèi)血栓形成。吸煙可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及血清一氧化碳濃度升高，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）遷移，大量吸煙也可使血中的LDL 易于氧化，形成氧化型LDL，從而加重管腔病變。這些因素可加快全身動(dòng)脈硬化的發(fā)展，從而促使擴(kuò)張的血管內(nèi)再次發(fā)生斑塊增生。同樣，術(shù)后抗血栓治療不充分可導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)沉積及血栓形成。腔內(nèi)手術(shù)操作可導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，支架擴(kuò)張引起的血管內(nèi)膜持續(xù)受壓導(dǎo)致VSMC 遷移、增生，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）形成和各種細(xì)胞炎性因子釋放等。這些因素導(dǎo)致了血管腔在術(shù)后的再狹窄甚至完全閉塞。目前具體機(jī)制相關(guān)學(xué)說(shuō)主要有新生內(nèi)膜學(xué)說(shuō)、血管重塑學(xué)說(shuō)和炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)［6-7］。

1.1 新生內(nèi)膜學(xué)說(shuō) 既往通常認(rèn)為L(zhǎng)EASO 病人內(nèi)皮細(xì)胞因脂質(zhì)沉積及腔內(nèi)操作等損傷后，修復(fù)過(guò)程中新生內(nèi)膜是導(dǎo)致血管狹窄的主要原因，正如非內(nèi)膜化的人工合成血管移植物在吻合口附近也會(huì)因其與血管的順應(yīng)性不同而發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)變化，最終形成影響血流的內(nèi)膜增生。此外，在血管壁急性損傷后24 h內(nèi)會(huì)發(fā)生“彈性反沖”（內(nèi)皮細(xì)胞破壞引起的血管收縮），2～3周內(nèi)PLT 及凝血酶的活化導(dǎo)致血栓形成，促進(jìn)VSMC活化、增殖、遷移，血管內(nèi)皮損傷部位WBC聚集，從而進(jìn)一步發(fā)展為術(shù)后再狹窄。該學(xué)說(shuō)可通過(guò)血管平滑肌阻滯治療的效果證實(shí)［8］。然而另一方面，有研究認(rèn)為抗氧化劑能抑制新生內(nèi)膜的增厚［9］，部分再狹窄病人中未監(jiān)測(cè)到顯著的新生內(nèi)膜增厚，這也使得研究者們對(duì)新生內(nèi)膜形成理論提出質(zhì)疑。

1.2 血管重塑學(xué)說(shuō) 血管重塑理論是指血管內(nèi)皮損傷后，在生長(zhǎng)因子、血管活性物質(zhì)等一系列外界刺激因素下，細(xì)胞發(fā)生過(guò)度增殖、遷移，甚至引起ECM 的合成或降解所致的血管壁結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化及血管腔的自我調(diào)整。血管重塑學(xué)說(shuō)的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能的機(jī)制有以下幾種。（1）內(nèi)皮功能障礙：內(nèi)皮細(xì)胞能夠分泌血管活性物質(zhì)或生長(zhǎng)因子，從而直接影響血管結(jié)構(gòu)改變的進(jìn)程，因此當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，內(nèi)皮功能的改變程度與血管腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄程度呈正比，而增強(qiáng)抗氧化和擴(kuò)張狹窄均可抵抗再狹窄。（2）VSMC 的增殖與凋亡：相關(guān)研究表明，VSMC 的凋亡密度與血管的縮窄重塑呈負(fù)相關(guān)，而VSMC 的增殖與再狹窄及動(dòng)脈重塑無(wú)關(guān)，并由此提出了促進(jìn)VSMC 凋亡以防治血管再狹窄的可能［10］。（3）ECM 的變化：ECM是構(gòu)成血管壁的主要成分，因此細(xì)胞外基質(zhì)膠原的變化均可影響血管收縮重塑。腔內(nèi)成形術(shù)后期，新生內(nèi)膜的主要成分是膠原蛋白，細(xì)胞外基質(zhì)膠原的合成、降解失衡，膠原結(jié)構(gòu)的異常可進(jìn)一步引起血管再狹窄［11］。

1.3 炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō) 動(dòng)脈粥樣硬化特征性的病理過(guò)程是炎癥反應(yīng)，其參與了脂質(zhì)沉積、粥樣斑塊形成、斑塊破裂及血栓形成的整個(gè)過(guò)程。炎癥因子包括：黏附分子、炎癥介質(zhì)、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、CRP、趨化素樣因子1。研究顯示，IL-6、CRP 的水平在冠脈支架植入術(shù)后早期的炎癥反應(yīng)中變化非常敏感，同時(shí)他們也參與了支架內(nèi)再狹窄的病理過(guò)程［12］。

2 預(yù)防性用藥

LEASO 病人在血管重建術(shù)后發(fā)生血管內(nèi)再狹窄嚴(yán)重影響了手術(shù)的遠(yuǎn)期效果，其也是限制病人生活質(zhì)量的重要原因。更有研究發(fā)現(xiàn)，這些病人比冠脈或腦血管疾病病人有更加廣泛的動(dòng)脈硬化，其心血管及死亡風(fēng)險(xiǎn)較高［13］。因此，如何預(yù)防血管內(nèi)狹窄，減輕缺血癥狀，同時(shí)減少心腦血管事件的發(fā)生成為血管再通研究的重要課題。

2.1 危險(xiǎn)因素控制 病人自身基礎(chǔ)疾病，如DM、高血壓、高血脂等是腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄發(fā)生的重要誘發(fā)因素。降糖、降壓、降脂、戒煙以及自身免疫疾病的治療對(duì)于預(yù)防術(shù)后再狹窄來(lái)說(shuō)是極為重要且最為基本的方法。將血壓、血糖及血脂等控制在目標(biāo)范圍之內(nèi)，不僅可以保護(hù)血管內(nèi)膜，也可以有效減少包括再狹窄在內(nèi)的多種術(shù)后并發(fā)癥。

2.2 抗PLT 治療 根據(jù)目前的研究，出現(xiàn)了許多具有抗PLT 聚集作用的藥物可供選擇，他們各有優(yōu)劣，如何組合運(yùn)用也成為研究熱點(diǎn)之一。

2.2.1 阿司匹林：阿司匹林被證實(shí)具有良好的抑制PLT聚集的作用，作為抗PLT藥物已普遍應(yīng)用于臨床，被譽(yù)為“人類(lèi)醫(yī)藥歷史上三大經(jīng)典藥物之一”。阿司匹林通過(guò)對(duì)環(huán)氧酶（COX）-1第529位點(diǎn)上的絲氨酸進(jìn)行不可逆的乙?；瑥亩钄嘌ㄋ谹2 來(lái)抑制PLT聚集及血栓形成。阿司匹林是LEASO 腔內(nèi)治療術(shù)后用于預(yù)防血管內(nèi)再狹窄的常規(guī)用藥，但其心血管保護(hù)作用仍存在爭(zhēng)議。

2.2.2 氯吡格雷：Smout 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，病人使用阿司匹林后，PLT 仍有較高的活力。氯吡格雷可與二磷酸腺苷（ADP）的受體P2Y12 上的半胱氨酸殘基相結(jié)合，形成的二硫鍵直接阻礙ADP 與受體結(jié)合，以此阻斷PLT 激活，其抗PLT 聚集作用更強(qiáng)。此外，在有癥狀的下肢動(dòng)脈硬化病人中，氯吡格雷較阿司匹林在降低心血管相關(guān)死亡、心肌梗死及缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)方面有更大的優(yōu)勢(shì)。目前指南推薦氯吡格雷或阿司匹林可作為抗血栓治療的一線藥物（證據(jù)級(jí)別A）［3］。然而CHARISA 試驗(yàn)結(jié)果表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相較于單獨(dú)使用阿司匹林沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，還可增加小型出血事件的發(fā)生，因此在穩(wěn)定的LEASO 病人中應(yīng)用雙聯(lián)抗PLT藥物治療仍存在爭(zhēng)議［15］。

2.2.3 鹽酸沙格雷酯：鹽酸沙格雷酯是一類(lèi)新型抗PLT 藥物，屬于5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑，具有改善循環(huán)、抑制PLT 聚集等功能，對(duì)緩解下肢缺血癥狀有一定作用。有研究表明，鹽酸沙格雷酯可增加動(dòng)脈供血，從而減少肌肉缺血、乳酸產(chǎn)物堆積，明顯提升下肢動(dòng)脈硬化支架植入術(shù)后病人的跛行距離，同時(shí)通過(guò)增加組織血液灌流提高經(jīng)皮氧分壓（TcPO2），緩解下肢缺血后冰涼、麻木、靜息痛等癥狀［16］。此外，由于鹽酸沙格雷酯對(duì)凝血功能沒(méi)有顯著影響，可用于患有消化道潰瘍及其他出血風(fēng)險(xiǎn)較高的病人。

2.2.4 西洛他唑：西洛他唑的藥理活性成分可抑制磷酸二酯酶活性，從而抑制PLT 釋放ADP 和5-HT，發(fā)揮抗PLT 聚集、抗血栓以及舒張血管的作用［17］。由于其藥理機(jī)制與阿司匹林、氯吡格雷不同，西洛他唑可起到協(xié)同互補(bǔ)作用，并減少藥物抵抗事件的發(fā)生。STOP-IC 試驗(yàn)隨機(jī)入組了200 例股腘介入治療的病人，發(fā)現(xiàn)西洛他唑聯(lián)合阿司匹林較單獨(dú)使用阿司匹林減少了病人12 個(gè)月以后血管再狹窄風(fēng)險(xiǎn)［18］。再者，西洛他唑被證明在降低血脂［19］、抗動(dòng)脈粥樣硬化［20］、抑制內(nèi)膜增生及促進(jìn)缺血區(qū)域新生血管發(fā)生［21］方面均有不可小覷的作用。雙抗聯(lián)合西洛他唑在預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后再狹窄中的作用也已被證實(shí)［22］。上述研究都為西洛他唑用于預(yù)防LEASO 腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄提供了理論基礎(chǔ)。

2.3 抗凝治療 動(dòng)脈支架植入術(shù)后抗凝藥物的應(yīng)用一直存在爭(zhēng)議。對(duì)于下肢動(dòng)脈硬化的病人，抗凝聯(lián)合抗PLT 治療并不優(yōu)于單獨(dú)的抗PLT 治療，并且還可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加［23］，因此在指南中不常規(guī)推薦術(shù)后使用華法林來(lái)預(yù)防再狹窄。然而，根據(jù)機(jī)制中抗凝不充分及血栓形成對(duì)再狹窄發(fā)生的重要性，部分學(xué)者仍堅(jiān)持LEASO 腔內(nèi)治療術(shù)后使用抗凝藥物的必要性?？鼓幬锟赏ㄟ^(guò)抑制凝血瀑布反應(yīng)發(fā)揮抗血栓作用，維生素K 拮抗劑如華法林、本丙香豆素和雙香豆素，可阻止凝血因子激活，也同時(shí)抑制抗凝血蛋白。利伐沙班、阿派沙班和依度沙班選擇性抑制凝血因子X(jué)a，而肝素、低分子肝素等通過(guò)激活抗凝血酶Ⅲ達(dá)到中和凝血因子X(jué)a 的作用，其最終可抑制凝血，切斷凝血酶與PLT 激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮抗血栓作用。劉永東等［24］通過(guò)對(duì)94例病人2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，抗凝協(xié)同抗PLT 治療組病人的術(shù)后血管通暢率高于單純雙抗組。程國(guó)兵等［25］通過(guò)對(duì)384 例病人進(jìn)行9 年的觀察，證實(shí)了抗凝聯(lián)合抗PLT 治療對(duì)維持術(shù)后血管通暢率具有顯著優(yōu)勢(shì)，并且并不增加出血事件的發(fā)生。目前，對(duì)動(dòng)脈硬化腔內(nèi)治療術(shù)后病人的抗凝用藥仍是研究討論熱點(diǎn)，盡管指南中并不推薦，但是大量臨床研究結(jié)果以及新型抗凝藥物的穩(wěn)定性及較小的出血風(fēng)險(xiǎn)，使得抗凝聯(lián)合抗PLT 治療方案的選擇有更多可能性，但是這些方案的有效性及安全性還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 他汀類(lèi)藥物治療 基于他汀類(lèi)藥物對(duì)降低心血管事件發(fā)生概率的重要作用，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對(duì)LEASO 腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄同樣有預(yù)防作用［26］，其原理機(jī)制可能為：（1）阿托伐他汀可通過(guò)抑制內(nèi)源性膽固醇合成來(lái)降低血脂水平，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展有重要影響；（2）阿托伐他汀具有減少脂質(zhì)浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞形成等作用，甚至可直接作用于斑塊；（3）阿托伐他汀具有抑制血管壁炎癥、改善內(nèi)皮功能及抗氧化等非調(diào)脂作用。

2.5 前列腺素類(lèi)藥物治療 前列地爾作為擴(kuò)血管藥物并可協(xié)調(diào)作用于抗PLT，使之成為下肢動(dòng)脈硬化病人治療的常用藥物，可能與其擴(kuò)張血管、抑制PLT 聚集以及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等有關(guān)［27］。同樣，貝前列素鈉片在血管相關(guān)疾病的治療中有著至關(guān)重要的作用，可以有效地?cái)U(kuò)張血管，抑制PLT聚集并活化WBC。此兩者經(jīng)常作為下肢動(dòng)脈硬化病人術(shù)前或術(shù)后的輔助用藥來(lái)緩解下肢缺血癥狀。

2.6 中藥治療 中醫(yī)辯證觀點(diǎn)認(rèn)為，LEASO 屬中醫(yī)辯證中氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證，治療上應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血、溫陽(yáng)通脈、逐瘀止痛為原則。黃芪、丹參等中藥材及其提取物可通過(guò)多種途徑保護(hù)血管內(nèi)皮功能，對(duì)緩解下肢動(dòng)脈硬化病人缺血癥狀及預(yù)防腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄有一定作用［28］。王文明等［29］發(fā)現(xiàn)，黃芪、丹參具有擴(kuò)張血管、抑制VSMC 增殖、抗氧化應(yīng)激的作用。趙福海等［30］發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)倍半萜（ZES）具有炎性反應(yīng)輕、內(nèi)皮化程度好的優(yōu)點(diǎn)。牛蘇等［31］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以通過(guò)降低內(nèi)皮素-1（ET-1）水平抑制VSMCs 增殖以及增強(qiáng)內(nèi)源性NO 釋放擴(kuò)張血管，改善血流動(dòng)力學(xué)，從而起到降低支架植入術(shù)后再狹窄的作用。隨著中藥治療在LEASO 病人腔內(nèi)治療術(shù)后的應(yīng)用和報(bào)道，中藥治療在緩解癥狀及降低再狹窄率等方面顯示出了獨(dú)特的作用，其機(jī)制研究以及藥物的進(jìn)一步研制普及也為L(zhǎng)EASO腔內(nèi)治療的術(shù)后用藥提供了新思路。

3 結(jié)語(yǔ)

腔內(nèi)治療LEASO 病人術(shù)后再狹窄的原因復(fù)雜多樣，新生內(nèi)膜、血管重塑、炎癥反應(yīng)等學(xué)說(shuō)是其主要可能機(jī)制。目前臨床最常用的預(yù)防用藥為抗PLT 藥物，隨著大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)，抗凝聯(lián)合抗PLT、前列腺素類(lèi)、他汀類(lèi)以及中藥治療等越來(lái)越多的方法引起人們的重視，也為術(shù)后再狹窄預(yù)防用藥的個(gè)體化提供了更多依據(jù)。