真武湯加減治療慢性心力衰竭的Meta分析

郭曉艷，吉 鋒，張淵博

慢性心力衰竭是指任何心臟結(jié)構(gòu)或功能障礙導(dǎo)致心室充盈和(或)射血能力受損而引起的一組綜合征[1]，是心臟病發(fā)展的終末階段，我國(guó)成年人慢性心力衰竭的患病率為0.9%[2]。近年來(lái)，我國(guó)冠心病的患病率不斷增加，隨著年齡的增長(zhǎng)，越來(lái)越多的冠心病病人最終發(fā)展為心力衰竭，其致病因素多、誘因廣泛。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)顯示，確診為慢性心力衰竭的病人5年生存率與惡性腫瘤相仿[3]，嚴(yán)重心力衰竭病人中有50%的病人生存期小于1年，已經(jīng)嚴(yán)重影響人們的生存及生活質(zhì)量。目前治療上仍以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、正性肌力藥物、利尿劑為主[4]，目前相當(dāng)多的病人仍反復(fù)住院、臨床治療效果欠佳，甚至出現(xiàn)不良反應(yīng)，雖然心臟再同步化(CRT)起搏器治療得到了迅速發(fā)展，但其費(fèi)用昂貴，大多數(shù)病人難以接受，而中醫(yī)藥能在西藥治療的基礎(chǔ)上明顯改善病人臨床癥狀，延緩病情發(fā)展，改善長(zhǎng)期預(yù)后。真武湯為張仲景治療少陰證腎陽(yáng)虛衰、水飲內(nèi)停的名方[5]，主要由茯苓、附子、白術(shù)、芍藥、生姜組成，廣泛用于心力衰竭的治療，但其有效性及安全性尚缺乏全面系統(tǒng)的證據(jù)，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)真武湯治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)進(jìn)行Meta分析，旨在為廣大臨床工作者治療及用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCTs。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷為慢性心力衰竭，符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要參照《內(nèi)科學(xué)》《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》、美國(guó)Framingham的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-8]，且美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)及以上的病人；原發(fā)病包括冠心病、擴(kuò)張型心肌病、病毒性心肌炎、高血壓性心臟病、肺源性心臟病、甲狀腺功能亢性心臟病等；病人的發(fā)病時(shí)間、年齡、性別、病例來(lái)源不限，樣本量≥20例，納入研究治療時(shí)間至少2周。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組根據(jù)心力衰竭治療指南給予常規(guī)西藥治療，試驗(yàn)組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合真武湯或真武湯加減方。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 至少包括以下結(jié)局指標(biāo)中的一項(xiàng)：心功能療效、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、B型利鈉肽(BNP)以及安全性指標(biāo)，如血、尿、便三大常規(guī)，肝腎功能及其他不良反應(yīng)。采用NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心功能療效判定，顯效：心力衰竭得到控制或心功能提高2級(jí)及以上；有效：心功能分級(jí)提高1級(jí)或2級(jí)；無(wú)效：心功能分級(jí)提高達(dá)不到1級(jí)或者在原有基礎(chǔ)上惡化。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案及病例報(bào)道、綜述性文章、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究等非臨床文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(取資料相對(duì)完整的1篇)；③急性心力衰竭，治療方法聯(lián)合其他中藥、中成藥或者其他中醫(yī)治法者；④試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理或者有明顯錯(cuò)誤；⑤數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、不詳細(xì)、資料不全無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；⑥無(wú)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)或缺乏規(guī)范的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；⑦結(jié)局指標(biāo)無(wú)法統(tǒng)計(jì)計(jì)算者；⑧臨床療效有效率達(dá)100%的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方及 PubMed、the Cochrane Library、EMbase，從建庫(kù)至2019年6月以真武湯為基礎(chǔ)方加減治療慢性心力衰竭的RCTs，并配合手工檢索。中文檢索詞：真武湯、慢性心力衰竭、心力衰竭、心功能不全、心衰、喘證、水腫，英文檢索詞：ZhenWu decoction，Zhenwutang，chronic heart failure，heart failure，chronic cardiac failure，cardiac insufficiency。

1.4 文獻(xiàn)資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，排除重復(fù)、非臨床觀察等明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)用事先制定好的資料提取表提取數(shù)據(jù)，提取完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，由第3位研究人員解決。文獻(xiàn)資料提取主要內(nèi)容有，①基本信息：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、論文題目、發(fā)表的期刊名稱(chēng)；②研究對(duì)象的信息：樣本例數(shù)、性別比列、年齡分布；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組及對(duì)照組治療藥物組成、劑量、療程；④試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法學(xué)特點(diǎn)：隨機(jī)分配方法是否隱藏、是否應(yīng)用盲法；⑤觀察指標(biāo)：心功能療效、LVEF、SV、LVEDD、LVESD、BNP以及安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad評(píng)分法[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類(lèi)變量以比值比(OR)或絕對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為計(jì)數(shù)資料指標(biāo)，連續(xù)性變量以均方差(MD)或者標(biāo)準(zhǔn)均方差(SMD)為計(jì)量資料指標(biāo)，以效應(yīng)值及95%可信區(qū)間(CI)研究各組間的異質(zhì)性，采用χ2檢驗(yàn)，若P>0.05，I2<50%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.05，I2≥50%，若單純存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并行亞組分析或者敏感性分析找出造成異質(zhì)性的原因，可用漏斗圖判斷文獻(xiàn)是否有發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到2 024篇文獻(xiàn)(CNKI 638篇，VIP 470篇，萬(wàn)方290篇，CBM 617篇，PubMed 4篇，EMbase 4篇，The Cochrane Library 1篇)，排除重復(fù)文獻(xiàn)1 024篇，剩余文獻(xiàn)1 000篇；閱讀標(biāo)題和摘要，排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)748篇；閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、無(wú)相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)、非RCTs等文獻(xiàn)221篇，最終納入31項(xiàng)RCTs[10-40]。文獻(xiàn)篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的31篇文獻(xiàn)中12篇采用隨機(jī)數(shù)字表法、1篇采用區(qū)組分層法、1篇采用拋硬幣法、17篇提及采用隨機(jī)分組的方法但未提及具體方法。試驗(yàn)組1 337例，對(duì)照組1 317例，兩組基線(xiàn)情況較均衡。14篇Jadad量表評(píng)分為4分，17篇Jadad量表評(píng)分為3分，納入文獻(xiàn)均為中、低質(zhì)量文獻(xiàn)。23篇采用心功能療效為結(jié)局指標(biāo)，28篇采用LVEF為結(jié)局指標(biāo)，10篇采用SV為結(jié)局指標(biāo)，12篇采用LVEDD為結(jié)局指標(biāo)，9篇采用LVESD為結(jié)局指標(biāo)，9篇采用BNP為結(jié)局指標(biāo)，納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心功能療效 23篇文獻(xiàn)[10-11，15-24，26，29-34，36-37，39-40]報(bào)道了心功能療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.94，異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組心功能療效優(yōu)于對(duì)照組[OR=3.50，95%CI(2.73，4.48)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖2。

2.3.2 LVEF 28篇文獻(xiàn)[10-15，17-19，21-38，40]報(bào)道了LVEF。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=48%，P=0.003，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEF高于對(duì)照組[SMD=0.78，95%CI(0.70，0.86)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

圖2 兩組心功能療效比較的森林圖

圖3 兩組LVEF比較的森林圖

2.3.3 SV 10篇文獻(xiàn)[10，13，15，18，22，28-30，38，40]報(bào)道了SV。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=8%，P=0.37，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組SV較對(duì)照組增加[MD=7.54，95%CI(6.53，8.55)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組SV比較的森林圖

2.3.4 LVEDD 12篇文獻(xiàn)[11-14，17，22，24-25，29，36-38]報(bào)道了LVEDD。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.59，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEDD較對(duì)照組降低[MD=-2.42，95%CI(-3.01，-1.82)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組LVEDD比較的森林圖

2.3.5 LVESD 9篇文獻(xiàn)[11-14，17，24-25，37-38]報(bào)道了LVESD。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=17%，P=0.30，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVESD較對(duì)照組降低[MD=-3.14，95%CI(-3.71，-2.57)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組LVESD比較的森林圖

2.3.6 BNP 9篇文獻(xiàn)[16-18，24，28-29，34，36-37]報(bào)道了BNP。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=67%，P=0.002，提示各研究間存在明顯異質(zhì)性，通過(guò)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)王熙明等[24]研究對(duì)異質(zhì)性影響較大，去掉該研究后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，其余8篇文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.91)，排除文獻(xiàn)[24]后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BNP水平較對(duì)照組降低[SMD=-0.41，95%CI(-0.56，-0.26)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組BNP水平比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 選擇心功能療效進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，漏斗圖顯示左右欠對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性試驗(yàn)結(jié)果可能未發(fā)表。詳見(jiàn)圖8。SV、LVEF、LVESD漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)。

圖8 心功能療效漏斗圖

2.5 不良反應(yīng) 納入的31篇文獻(xiàn)中，12篇觀察了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中10篇未報(bào)道不良反應(yīng)，2篇詳細(xì)報(bào)道了病人出現(xiàn)輕微的便秘、口干、惡心、頭暈、腹脹及腹瀉等消化道癥狀，未經(jīng)停藥，癥狀均在2～3 d自行消失，檢測(cè)血、尿、便常規(guī)，肝腎功能及電解質(zhì)均在正常范圍內(nèi)，提示真武湯治療慢性心力衰竭安全性良好。

3 討 論

慢性心力衰竭屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“喘證”“水腫”范疇[41]，多為氣虛陽(yáng)虛日久而滋生水濕、痰飲、血瘀互結(jié)的本虛標(biāo)實(shí)之證，久病引起脾腎兩虛，土不制水，溢于肌膚而發(fā)為水腫，水飲凌肺，使肺失宣降，則腫更甚，可見(jiàn)慢性心力衰竭發(fā)病的主要病機(jī)為腎陽(yáng)虛衰[42]，在治療方面以溫陽(yáng)利水為大法，真武湯出自《傷寒論》，是溫陽(yáng)利水的代表方，主要治療脾腎陽(yáng)虛、水氣內(nèi)停之證，該方由茯苓、附子、白術(shù)、芍藥、生姜組成，《漢方精義》云：“名真武者，全在鎮(zhèn)定坎水，以潛其龍也，夫人一身制水者脾也，主水者腎也；腎為胃關(guān)，聚水而從其類(lèi)者；倘腎中無(wú)陽(yáng)，則脾之樞機(jī)雖運(yùn)，而腎之關(guān)門(mén)不開(kāi)，水雖欲行，孰為之主?放水無(wú)主制，泛溢妄行而有是證也”[43]，可見(jiàn)溫腎方可促進(jìn)周身之水液排泄，方中君藥附子大辛大熱、溫腎助陽(yáng)，從而化氣行水，以消陰翳；臣藥茯苓、白術(shù)燥濕利水，健脾寧心；生姜佐助附子溫陽(yáng)祛寒散濕；芍藥酸斂柔肝、泄水，共奏溫陽(yáng)利水之效?，F(xiàn)代研究證明，真武湯具有強(qiáng)心利尿作用，可擴(kuò)張血管、提高心肌收縮力、改善左心功能及心肌能量代謝[44]。本研究通過(guò)對(duì)31項(xiàng)真武湯加減治療慢性心力衰竭的RCTs進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：真武湯可提高心功能療效、LVEF，增加SV，縮小LVESD及LVEDD，降低BNP水平，提示西醫(yī)常規(guī)治療加用真武湯可提高慢性心力衰竭臨床療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，臨床安全有效。

綜上所述，真武湯聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭可明顯提高臨床療效，改善心功能，由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，在隨機(jī)方法、盲法的實(shí)施、分配隱藏等方法學(xué)方面存在一定的缺陷，且存在一定的發(fā)表偏倚，提示在今后的研究中應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展更多大樣本、隨機(jī)雙盲的高質(zhì)量RCTs，更加關(guān)注試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的合理性、科學(xué)性，陰性結(jié)果也應(yīng)報(bào)道，重視不良反應(yīng)的報(bào)道，最大限度地減少偏倚，為進(jìn)一步驗(yàn)證真武湯治療慢性心力衰竭提供更加可靠的依據(jù)。