海藻酸鹽治療胃食管反流病的研究進(jìn)展

陳燁奇 王知非 黃東勝*

胃食管反流病（GERD）分為糜爛性食管炎、非糜爛性反流病（NERD）、Barrett’s食管。目前許多專業(yè)指南認(rèn)為質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是糜爛性食管炎最有效的治療方法，但在NERD患者中，僅有約30%～40%的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs有反應(yīng)，顯著低于糜爛性食管炎，而NERD患者對(duì)PPIs的低反應(yīng)率是GERD管理中PPIs治療失敗的主要原因［1-2］。因此，最重要的是建立一個(gè)替代治療策略。與PPIs不同，海藻酸鹽在與胃酸相互作用后，會(huì)形成一種泡沫凝膠，通過(guò)該凝膠樣涂層使食管胃交界處的酸袋移開，從而保護(hù)食管黏膜免受酸性和非酸性反流的影響［3-4］。海藻酸鹽是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的作為食品成分用于醫(yī)藥工業(yè)。在國(guó)內(nèi)，主要被制成各種生物材料應(yīng)用于創(chuàng)面敷料、組織工程等方面［5］，在世界范圍內(nèi)，海藻酸鹽用于治療GERD已經(jīng)有30余年的歷史［6］。

1 GERD患者海藻酸鹽的單藥治療

通常，治療胃食管反流病的藥物，按照作用機(jī)制可分為3類：（1）降低胃內(nèi)容物的酸性；（2）減少胃內(nèi)容物反流至食道，保護(hù)食管黏膜；（3）促動(dòng)力作用，通過(guò)增加食道下括約肌的張力，加速食道、胃排空的速度。海藻酸鹽具有保護(hù)食管黏膜免受酸和非酸性反流的特殊性能，使得海藻酸鹽成為治療由酸以外原因引起的反流癥狀的可能。在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，比較了海藻酸鹽與奧美拉唑在NERD患者中的療效，在緩解癥狀方面海藻酸鹽顯示出類似奧美拉唑的效果［7］。Saifullah等［8］也比較了NERD患者奧美拉唑和海藻酸鹽的療效，海藻酸鹽治療2周后的療效和安全性與奧美拉唑相當(dāng)。因此，海藻酸鹽可作為NERD患者PPIs的替代治療。此外，與胃黏膜保護(hù)劑鋁酸鈉鎂片比較，海藻酸鈉能夠更快地緩解胃食管反流癥狀，并具有延長(zhǎng)作用時(shí)間和提高療效的趨勢(shì)［9］。與促胃動(dòng)力藥西沙必利相比，海藻酸鈉治療無(wú)嚴(yán)重食管炎的反流癥狀更有效，成本更低［10］。在起效速度上，海藻酸鹽優(yōu)于雷尼替丁和奧美拉唑，可在1h內(nèi)快速減少反流［11］。故海藻酸鹽單藥治療可能是治療輕度GERD癥狀的較好選擇，也可作為按需治療的選擇。

咽喉反流（LPR）是胃食管反流的特殊類型，在某些情況下，LPR是導(dǎo)致聲音嘶啞、咳嗽，甚至呼吸困難等的因素。然而，PPIs治療對(duì)于大多數(shù)LPR患者無(wú)明顯改善，Mcglashan等［12］發(fā)現(xiàn)，海藻酸鹽能夠顯著改善咽喉反流患者的臨床癥狀。但在近期的一項(xiàng)研究中，海藻酸鹽和安慰劑均顯著改善患者的癥狀，但與安慰劑比較無(wú)明顯差異，提示改變生活方式在咽喉反流患者中具有重要作用［13］。GERD是否合并有食管裂孔疝也是臨床醫(yī)師時(shí)常關(guān)心的內(nèi)容，研究顯示，海藻酸鹽能夠改善GERD合并食管裂孔疝患者的反流癥狀，但療效與是否合并有食管裂孔疝無(wú)關(guān)［14］。

2 GERD患者海藻酸鹽的聯(lián)合治療

許多反流患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs仍有癥狀。尤其是NERD患者，這可能是由于NERD的多因素病因，包括食管動(dòng)力受損、內(nèi)臟高敏感性、食管黏膜屏障功能受損，食管收縮異常等。盡管反流性疾病的胃酸分泌總體水平與無(wú)癥狀個(gè)體的胃酸分泌水平相似，但降低胃酸仍是最廣泛的治療策略［15］。隨著對(duì)胃食管反流病理生理學(xué)研究的日益深入，發(fā)現(xiàn)弱酸性胃內(nèi)容物也可能在一些個(gè)體中引發(fā)癥狀，并且不同的癥狀對(duì)酸抑制的反應(yīng)不同［16-17］。因此，要有效緩解多重、經(jīng)常波動(dòng)的反流相關(guān)癥狀，可能需要同時(shí)針對(duì)胃酸和胃內(nèi)容物反流。據(jù)報(bào)道［18］，海藻酸鈉可以減少GERD相關(guān)癥狀的頻率和嚴(yán)重程度，減少食物和酸反流事件的數(shù)量，限制回流物的近端遷移。海藻酸鹽在暴露于胃酸后幾分鐘內(nèi)迅速形成凝膠，漂浮在胃內(nèi)容物表面，機(jī)械地防止回流。Lai等［19］比較了海藻酸鹽聯(lián)合PPIs與單用PPIs治療NERD患者的療效，加用海藻酸鹽組的臨床癥狀和生活質(zhì)量的改善更為明顯。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)在NERD患者PPIs治療的基礎(chǔ)上加用了海藻酸鹽，同樣顯示了良好的效果［20］。上述研究并未排除安慰劑的影響，但精神心理因素一直是GERD的一大病因。Reimer等［21］將1次/d PPIs效果不佳的患者隨機(jī)分為兩組，分別加用海藻酸鹽和安慰劑，結(jié)果加用海藻酸鹽組患者相關(guān)癥狀評(píng)分較安慰劑組顯著降低。

對(duì)于長(zhǎng)期服用PPIs治療的GERD患者，由于夜間質(zhì)子泵更新激活，但又缺少食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量少，逃逸了PPIs的抑制，約有30%～60%的患者有夜間酸突破現(xiàn)象［22］，Coyle等［23］嘗試將海藻酸鹽用于有夜間突破現(xiàn)象的GERD患者，但其結(jié)果與安慰劑并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最近的一項(xiàng)大型Meta分析中，作者發(fā)現(xiàn)與持續(xù)時(shí)間為2周或更短的試驗(yàn)相比，持續(xù)時(shí)間＞2周的試驗(yàn)中安慰劑效應(yīng)減半，實(shí)驗(yàn)組的反應(yīng)則不受試驗(yàn)時(shí)間的影響［24］。而Coyle等的對(duì)照治療周期僅為1周，或許延長(zhǎng)治療周期，會(huì)獲得不同的結(jié)果。

3 海藻酸鹽在嬰幼兒GERD患者中的應(yīng)用

胃食管反流在嬰幼兒中十分普遍，從出生至3個(gè)月大的健康嬰兒中近一半有反流。反流在4個(gè)月大時(shí)達(dá)到最高峰67%，到12個(gè)月時(shí)95%的嬰兒反流消失。反流通常是生理性的，健康的嬰兒會(huì)自動(dòng)恢復(fù)，非藥物治療是一線治療，藥物治療主要針對(duì)發(fā)生并發(fā)癥的患兒。據(jù)報(bào)道，GERD會(huì)導(dǎo)致易怒、頻繁嘔吐、呼吸暫停、吸入性肺炎、厭食以及早產(chǎn)兒慢性肺病的加重［25］。組胺-2受體拮抗劑、PPIs和海藻酸鹽都是可供選擇的干預(yù)措施，但PPIs應(yīng)用于嬰兒尚缺乏足夠的證據(jù)支持；研究還表明，組胺-2受體拮抗劑的使用與重要并發(fā)癥之間存在顯著的相關(guān)性［26-27］。北美小兒胃腸病學(xué)會(huì)和歐洲小兒胃腸營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（NASPGHAN，ESPGHAN）認(rèn)為海藻酸鹽治療嬰幼兒GERD的功效和證據(jù)不足［28］。然而，一篇發(fā)表在考克蘭（Cochrane）的嬰幼兒GERD藥物治療系統(tǒng)性綜述得出結(jié)論：有適度的證據(jù)支持使用海藻酸鹽，但作者建議進(jìn)一步研究［29］。此外，英國(guó)國(guó)家健康與保健卓越研究所的指南認(rèn)為，對(duì)于頻繁反酸和飲食管理無(wú)效的嬰幼兒，海藻酸鹽是一種適當(dāng)?shù)闹委熯x擇［30］。最近的一項(xiàng)前瞻性研究也顯示了海藻酸鹽可顯著減少嬰幼兒酸性、非酸性反流以及反流相關(guān)癥狀的發(fā)生［31］。

4 海藻酸鹽在妊娠期婦女中的應(yīng)用

GERD在妊娠期的發(fā)生率可達(dá)30%～50%，尤其妊娠晚期。妊娠期GERD的發(fā)生有多種機(jī)制：黃體酮水平升高導(dǎo)致食管下括約肌壓力下降，子宮的增大導(dǎo)致腹內(nèi)壓升高以及胃排空延遲是妊娠期GERD的主要原因［32］。

藻酸鹽通過(guò)建立筏狀屏障，防止酸和食物回流進(jìn)入食道。基于其非系統(tǒng)性的作用，理論上海藻酸鹽是治療妊娠期GERD的安全選擇。在一項(xiàng)多中心的前瞻性研究中，海藻酸鹽顯著改善了妊娠期婦女的GERD癥狀，胎兒相關(guān)的圍產(chǎn)期發(fā)病率和病死率與正常人群相當(dāng)［33］。在近期的一項(xiàng)研究中，將海藻酸鹽和抗酸劑進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組之間妊娠期婦女生活質(zhì)量和新生兒結(jié)局方面無(wú)明顯差異［34］。因此，海藻酸鹽用于妊娠期婦女的治療是安全有效的。

5 總結(jié)

藥物治療是GERD患者的首選，海藻酸鹽單一療法是治療輕度GERD的較好選擇。對(duì)于PPIs無(wú)反應(yīng)GERD患者中出現(xiàn)嚴(yán)重或突破性癥狀的患者，海藻酸鹽與PPIs聯(lián)合使用或許可以改善癥狀，減少反流事件。另外，海藻酸鹽對(duì)以反流為主的GERD的療效可能更高。對(duì)于嬰幼兒GERD患者的治療，海藻酸鹽是安全有效的。海藻酸鹽或許可作為妊娠期GERD的一線治療。