黃斑前膜診斷及手術(shù)治療的進(jìn)展

張 銳，高自清

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科，安徽 蚌埠 233000)

黃斑前膜(Macular epiretinai membrane,ERM)是由多種原因?qū)е碌募?xì)胞在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)表面增生而形成的纖維細(xì)胞膜，是一種臨床上常見的導(dǎo)致視力下降的黃斑部疾病?；颊咴缙谝暳ο陆蛋Y狀不明顯，但當(dāng)ERM累及黃斑中心凹時(shí)就會(huì)出現(xiàn)視力減退、視物變形、視物變小等視功能改變。根據(jù)發(fā)病原因分為特發(fā)性黃斑前膜(Idiopathic macular epiretinai membrane,IMEM)和繼發(fā)性黃斑前膜兩種類型，IMEM約占80%。目前，ERM的發(fā)病率不斷升高且發(fā)病人群呈逐漸年輕化趨勢，所以對(duì)ERM的研究顯得尤為重要?，F(xiàn)就近年來對(duì)ERM的發(fā)病機(jī)制、診斷及手術(shù)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素

ERM發(fā)病率與年齡的增長呈正相關(guān)。在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)1.5%至3.5%眼患有ERM，臨床上成年人中明顯的ERM患病率在7%至12%，65歲以上老年人發(fā)病率為60%以上，女性發(fā)病率略高于男性[1]?；颊叱３孰p眼發(fā)病。此外，不同的種族和地區(qū)之間，ERM的易感性也存在差異，一項(xiàng)調(diào)查顯示，中國人群發(fā)病率最高，達(dá)39%，其次是白種人，發(fā)病率占27.5%，非洲人群中占26.2%。在臨床上，年齡、吸煙、糖尿病、高膽固醇血癥、屈光不正等潛在的危險(xiǎn)因素均可導(dǎo)致ERM[2]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

關(guān)于ERM發(fā)病機(jī)制的研究眾多，玻璃體后脫離(Posterior vitreous detachment,PVD)是最為重要的因素之一，絕大多數(shù)的IMEM與PVD有關(guān)[3]。PVD的形成伴隨著兩個(gè)過程，一是玻璃體粘附力減弱，另一是玻璃體液化。有研究認(rèn)為IMEM的發(fā)生與PVD損傷了局部血-眼屏障后細(xì)胞遷移至視網(wǎng)膜內(nèi)表面有關(guān)[4]。但是關(guān)于IMEM與PVD二者的關(guān)系尚不明確。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)、TGFβ2、干擾素壞死因子以及白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17等炎癥因子，在ERM形成過程中起到重要作用。同時(shí)，視網(wǎng)膜組織內(nèi)具有的獨(dú)立腎素血管緊張素(Renin angiotensin system,RAS)系統(tǒng)，起著調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜正常功能和加速視網(wǎng)膜病變發(fā)展的雙重作用，可刺激成纖維細(xì)胞生長因子2(Fibroblast growth factor,FGF2)的表達(dá)[5]。細(xì)胞內(nèi)RAS系統(tǒng)激活后，促使血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子(Glial cell derived neurotrophie factor,GDNF)、神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor,NGF)和TGF-β1的表達(dá)。其中，F(xiàn)GF2支持神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活及成熟，GDNF在膠質(zhì)細(xì)胞中又可增加FGF2的產(chǎn)生，另外NGF和TGF-β1可刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。腎素原和腎素受體結(jié)合獲得腎素活性后又啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)獨(dú)立的RAS信號(hào)傳導(dǎo)途徑，這種雙重激活稱為RAPS，特發(fā)性黃斑前膜纖維化相關(guān)的因子(FGF2、GDNF、NGF、TGF-β1等)均受RAPS機(jī)制的介導(dǎo)和調(diào)控，協(xié)調(diào)參與ERM的形成。對(duì)于繼發(fā)性黃斑前膜而言，其發(fā)病機(jī)制較為清楚，一般繼發(fā)于眼外傷、視網(wǎng)膜脫離術(shù)后(冷凝、電凝、鞏膜外加壓術(shù)后)、視網(wǎng)膜血管病變、葡萄膜炎等疾病[6]。關(guān)于視網(wǎng)膜黃斑的細(xì)胞組成，大多數(shù)的研究都證實(shí)前膜的細(xì)胞成分是多源性的[7]。對(duì)于單純性前膜，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞雖不是唯一的，但它是構(gòu)成細(xì)胞的主要成分，其包括兩種，即：Müller細(xì)胞及星狀膠質(zhì)細(xì)胞[8]。而復(fù)合型前膜的細(xì)胞成分則相對(duì)復(fù)雜，其中起到重要作用的可能有：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、玻璃體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等。但是前三種可能是起到關(guān)鍵作用的細(xì)胞[9]。

3 臨床分類及分期

3.1 分類ERM傳統(tǒng)意義上可分為兩大類：(1)單純性前膜：通常不引起癥狀，一般在檢眼鏡下不可見，有時(shí)可導(dǎo)致視網(wǎng)膜表面皺縮；(2)復(fù)合性前膜：檢眼鏡下可見，為纖維瘢痕樣組織，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜全層皺褶及牽引性視網(wǎng)膜脫離。它既可以局限于黃斑部，形成黃斑部皺褶，也可累及整個(gè)視網(wǎng)膜，形成視網(wǎng)膜周圍廣泛性增生(massive periretinal proliferation)。它主要具有兩個(gè)特點(diǎn)：(1)收縮性；(2)可以合成正常玻璃體膠原纖維。有學(xué)者認(rèn)為，單純性前膜可以發(fā)展成復(fù)合性前膜，但其轉(zhuǎn)變過程目前尚不清楚[8]。

3.2 分期1987年Gass將IMEM分為3期。Gass分期具體為：0期：玻璃體紙樣黃斑病變期，透明膜在黃斑區(qū)形成，視網(wǎng)膜內(nèi)層不變形，僅行眼底檢查可顯示為黃斑區(qū)金箔樣反光；1期：有皺褶的玻璃紙樣黃斑病變期，前膜收縮后下方視網(wǎng)膜內(nèi)表面變形，出現(xiàn)不規(guī)則小褶皺，產(chǎn)生不規(guī)則光反射，皺縮有時(shí)可產(chǎn)生黃斑小血管彎曲，其視力一般不低于0.5；2期：黃斑前膜期，前膜較厚，呈灰白色，部分遮蓋下方視網(wǎng)膜血管，視網(wǎng)膜明顯變形、皺縮。熒光血管造影顯示，后極部小血管滲漏，視網(wǎng)膜水腫，其視力明顯下降，嚴(yán)重者可低于0.1[9]。

4 黃斑前膜的診斷

4.1 眼底檢查通過直接或間接眼底鏡檢查可發(fā)現(xiàn)ERM患者眼底黃斑區(qū)呈金箔樣反光、內(nèi)界膜皺褶、黃斑區(qū)形態(tài)扭曲變形。眼底照相可清楚地顯示病變周邊與黃斑、視盤的位置關(guān)系。眼底照相和OCT在診斷ERM上可起到相互補(bǔ)充的作用。所以眼底照相是ERM檢查和診斷的一項(xiàng)重要的客觀參考依據(jù)。

4.2 視野檢查視野檢查通過對(duì)黃斑閾值測定的方法，較為準(zhǔn)確的反應(yīng)出黃斑區(qū)域的早期病變。黃斑前膜患者早期可無視野缺損，晚期視野改變多數(shù)為不同程度的光敏感度下降，可能與ERM遮擋、視敏感度差、光敏感期排列紊亂、視網(wǎng)膜水腫、血管滲漏有關(guān)。但激光掃描檢眼鏡(Scanning ophthalmoscope,SLO)的微視野檢查(microperimetry)技術(shù)可以檢測患者的固視、黃斑區(qū)的光敏度等，并可將檢查結(jié)果在眼底圖像上形象直觀地顯示出來[10]。這些檢查利光閾值及光敏感的波動(dòng)可對(duì)ERM病程的發(fā)展及手術(shù)療效進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。

4.3 熒光眼底血管造影輕度的ERM在熒光眼底血管造影(Fundus fluorescein angiography,FFA)中可顯示正常，或是表現(xiàn)為視網(wǎng)膜小血管輕度彎曲，嚴(yán)重的前膜可出現(xiàn)牽拉所致的視網(wǎng)膜血管走形異常及熒光素滲漏。ERM較厚且有黃斑囊樣水腫者呈花瓣?duì)顫B漏，并可表現(xiàn)為不同程度的熒光遮蔽。合并黃斑裂孔者在裂孔相應(yīng)處出現(xiàn)窗樣熒光缺損，造影晚期可呈現(xiàn)前膜熒光染色造成的強(qiáng)熒光及視網(wǎng)膜水腫。自1961年FFA首次用于視網(wǎng)膜血管成像以來一直是評(píng)估視網(wǎng)膜血管和視網(wǎng)膜疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，以滲漏或染色為主要診斷特征。但FFA為侵入性的檢查，因其靜脈內(nèi)需注射染料，可引起惡心、嘔吐和過敏性休克等不良反應(yīng)，使用時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(Optical coherence tomography,OCT)逐漸成為了確診ERM的金標(biāo)準(zhǔn)。在OCT檢查中ERM可顯示為與黃斑部視網(wǎng)膜內(nèi)層相連的中高增強(qiáng)增寬的光帶，有時(shí)前膜與內(nèi)界膜廣泛粘連而難以分辨其界限，有時(shí)可呈團(tuán)塊狀向玻璃體腔凸起。視網(wǎng)膜增厚，如果伴有黃斑部水腫，其OCT檢查結(jié)果可呈中心凹變淺或消失。神經(jīng)上皮層部分缺失，則形成板層黃斑裂孔。此外，通過OCT檢查還可定量測量ERM的厚度。

4.5 光學(xué)相干斷層掃描血管成像術(shù)光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)(Optical coherence tomography angiography,OCTA)是在OCT技術(shù)基礎(chǔ)上的OCT血管造影術(shù)，在近幾年間已顯示出巨大的優(yōu)勢和廣闊的應(yīng)用前景，越來越多的應(yīng)用于眼底黃斑疾病中來。它無需造影劑，沒有過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，能夠快速、非侵入性地獲取同一部位多層次血管系統(tǒng)的高質(zhì)量靜態(tài)影像，可以量化評(píng)估血管密度等多種參數(shù)，在對(duì)多種眼底疾病的深入觀察、診治和療效評(píng)估中發(fā)揮了顯著的作用。OCTA本質(zhì)上是立體掃描，所以它對(duì)視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)的診斷為三維評(píng)估，提供三維血流圖像，分層觀察視網(wǎng)膜淺層、深層毛細(xì)血管及脈絡(luò)膜的毛細(xì)血管，同時(shí)分辨率較FFA高。眾所周知，內(nèi)部視網(wǎng)膜是由平行于細(xì)胞層的多層毛細(xì)管復(fù)合物血管化而來的。過去使用了各種組織學(xué)技術(shù)對(duì)視網(wǎng)膜微循環(huán)的形態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行廣泛的研究，但直到最近，由于OCTA技術(shù)的出現(xiàn)，才可對(duì)視網(wǎng)膜的淺層和深層毛細(xì)血管叢進(jìn)行成像[11]。但OCTA當(dāng)前也存在一些其不足之處，如采樣范圍較小、沒有滲漏的呈現(xiàn)、偽影導(dǎo)致的圖像質(zhì)量不佳等。有研究認(rèn)為，早期黃斑前膜對(duì)于患者視力影響并不明顯，可以采取隨訪觀察，當(dāng)出現(xiàn)視物變形時(shí)，則需要進(jìn)行手術(shù)，而其變形程度與預(yù)后效果相關(guān)，患者術(shù)前視力與術(shù)后恢復(fù)情況成正相關(guān)。所以使用OCTA可無創(chuàng)、定期監(jiān)測患者視網(wǎng)膜黃斑中央?yún)^(qū)厚度，視網(wǎng)膜淺層、深層血管網(wǎng)黃斑中心無血管區(qū)大小、黃斑區(qū)淺層、深層血管網(wǎng)的血流密度和黃斑區(qū)周圍微血管的形態(tài)等多個(gè)指標(biāo)，為臨床手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇提供一定的參考，也可為術(shù)后評(píng)估患者治療效果以及恢復(fù)情況提供了客觀依據(jù)。

5 手術(shù)治療進(jìn)展

對(duì)于ERM，尚無有效的藥物治療，手術(shù)剝膜是目前唯一有效的治療方法。對(duì)于ERM的手術(shù)指征目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)與否取決于患者年齡及對(duì)側(cè)眼情況、患眼視力下降程度、視力要求以及是否伴有眼部其他疾病等?；颊咭暳p度下降或有輕微的視物變形，為情況比較穩(wěn)定的輕度ERM，無須特殊的處理，可定期隨訪觀察。但當(dāng)視力未達(dá)到0.3或患者有視力進(jìn)行性下降、視野缺損視物、嚴(yán)重變形影響生活質(zhì)量，即使視力在0.5以上，患者主動(dòng)要求即可考慮手術(shù)治療。可采用玻璃體切除聯(lián)合剝除ERM，氣液交換后消毒空氣填充玻璃體腔，術(shù)后保持俯臥位至氣體吸收。對(duì)于繼發(fā)性黃斑前膜則針對(duì)病因進(jìn)行原發(fā)病的治療，如：治療葡萄膜炎、眼底血管病變等。在黃斑前膜的手術(shù)方式選擇上，剝除內(nèi)界膜(Inner limiting membrane,ILM)已經(jīng)逐漸形成一種趨勢。2003年P(guān)ark等人針對(duì)黃斑前膜手術(shù)中是否需要?jiǎng)兂齀LM做了一項(xiàng)研究[12]，結(jié)果顯示無論ILM是否剝除，患者視力恢復(fù)程度相似，但剝除ILM后黃斑前膜復(fù)發(fā)率更低，視網(wǎng)膜褶皺也得到了更好的解決。2009年Shimad等人研究[13]證實(shí)了遺留的ILM導(dǎo)致了黃斑前膜的復(fù)發(fā)，完整剝除ILM能夠減少ERM復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但kim等[14]在很早就在電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)內(nèi)界膜剝除造成神經(jīng)纖維層損傷和視野缺損。Almony教授2012年在Retina發(fā)表文章指出[15]，在剝除ILM的手術(shù)操作同時(shí)，也會(huì)存在視神經(jīng)纖維層的損傷、視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜出血、Müller細(xì)胞損傷等情況。Balducci[16]等利用微視野計(jì)研究內(nèi)界膜剝除對(duì)神經(jīng)纖維層的影響，結(jié)果顯示在術(shù)后1個(gè)月神經(jīng)纖維層厚度彌漫性的增加，可能是由于術(shù)后炎癥反應(yīng)所致，術(shù)后6個(gè)月顳側(cè)出現(xiàn)的神經(jīng)纖維層的損害可能是由于內(nèi)界膜剝除導(dǎo)致。Ripanglli[17]等研究指出聯(lián)合ILM的黃斑前膜剝除術(shù)會(huì)較長時(shí)間影響視網(wǎng)膜的微觀結(jié)構(gòu)以及視網(wǎng)膜的功能。所以，在特發(fā)性黃斑前膜病例中，應(yīng)謹(jǐn)慎行事，避免常規(guī)剝離ILM；但對(duì)復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的病例，應(yīng)行ILM剝離術(shù)。ERM手術(shù)對(duì)于染色劑的選擇有很多，現(xiàn)在較常用的有吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide,TA)、臺(tái)盼藍(lán)(Trypan blue,TB)、專利藍(lán)(Patent blue,PB)、亮藍(lán)G(Brilliant blue G,BB)等[18]。ICG對(duì)視網(wǎng)膜和色素水平的毒性不可忽視，體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)均表明，吲哚菁綠眼內(nèi)染色雖不會(huì)造成視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變，但是會(huì)對(duì)其功能產(chǎn)生副作用，比如反胃和過敏反應(yīng)，故被禁止用于孕婦和患有腎臟疾病的患者。TA于20世紀(jì)80年代開始運(yùn)用于眼科，其作為長效腎上腺皮質(zhì)激素類藥物在ERM手術(shù)中起到了一定的作用，并因其眼內(nèi)局部濃度高、持續(xù)作用時(shí)間長等特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用。TA具有抗炎、抗增殖的特點(diǎn)，所以可減輕術(shù)后視網(wǎng)膜水腫,并使得術(shù)后眼底更加清晰可見，同時(shí)TA價(jià)廉且安全性高，一般患者能夠接受。王艷輝等[19]研究TA重復(fù)染色輔助內(nèi)界膜剝除術(shù)治療特發(fā)性黃斑前膜安全性及有效性發(fā)現(xiàn)染色劑輔助下的內(nèi)界膜剝除，會(huì)使得手術(shù)更加安全，效率更高，TA染色應(yīng)用于內(nèi)界膜剝離術(shù)(Internal limiting membrane peeling,ILMP)治療療效確切，術(shù)后患者視力、視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)、視物變形等指標(biāo)均有一定程度的好轉(zhuǎn)。王麗英等[6]研究顯示繼發(fā)性黃斑前膜中，黃斑前膜剝除后玻璃體腔內(nèi)注射TA可以減輕黃斑區(qū)囊樣改變、減輕術(shù)后炎反應(yīng)，促進(jìn)視功能的恢復(fù)。Chi-Chun Lai等人[20]在長期的隨訪中發(fā)現(xiàn)，EMR術(shù)后使用TA并未產(chǎn)生明顯的益處，且增加了術(shù)后高眼壓的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，運(yùn)用TA后部分患者出現(xiàn)術(shù)后高眼壓及并發(fā)性白內(nèi)障，所以TA染色在手術(shù)中應(yīng)用也仍非必需。另一類治療黃斑水腫的藥物抗血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)，李志強(qiáng)等[21]研究顯示對(duì)于黃斑結(jié)構(gòu)恢復(fù)情況來看，黃斑前膜剝離聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射組較單純膜剝除組效果更佳，說明貝伐單抗的注射更有助于術(shù)后黃斑水腫的消退。Chen等[22]對(duì)黃斑前膜術(shù)后持續(xù)黃斑水腫的患者進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)治療黃斑水腫無明顯效果。隨著玻璃體切除設(shè)備和手術(shù)方式的不斷改進(jìn)，及時(shí)的手術(shù)治療可以盡早終止病程進(jìn)展，并保留較理想的視功能[17]，對(duì)于術(shù)中是否剝除內(nèi)界膜以及剝膜后藥物的應(yīng)用等方面，依然是今后大家討論的問題和研究的方向。

6 小結(jié)

隨著社會(huì)和醫(yī)療水平的不斷發(fā)展和進(jìn)步，ERM的診斷和治療顯得越來越重要。黃斑前膜有特發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，后者可繼發(fā)于視網(wǎng)膜脫離，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，葡萄膜炎，白內(nèi)障摘除和外傷或其他眼部疾病，因此需要積極治療原發(fā)性疾病。眼底照相對(duì)于診斷ERM不可或缺，F(xiàn)FA檢查能夠提示視網(wǎng)膜血管的功能，亦可作為黃斑前膜手術(shù)指征的評(píng)估，OCTA檢查的出現(xiàn)，為ERM的診斷和術(shù)后評(píng)估提供了更多的參考依據(jù)，避免了FFA檢查時(shí)需要靜脈注射造影劑所帶來的不便與風(fēng)險(xiǎn)。目前手術(shù)治療黃斑前膜成功率很高，非手術(shù)治療ERM的方法也處于探索階段，依然是未來研究的重點(diǎn)。