高頻心房事件的臨床意義以及對(duì)抗凝治療的指導(dǎo)價(jià)值

曾輝 張媛

臨床常用體表心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)心房顫動(dòng)(AF)，但是對(duì)于無(wú)癥狀A(yù)F很難通過(guò)常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)。AF患者中至少三分之一為無(wú)癥狀A(yù)F，雖然沒(méi)有明顯癥狀和生活質(zhì)量降低的表現(xiàn)，但并不意味著沒(méi)有并發(fā)癥的危險(xiǎn)，相反由于未被早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療的患者血栓栓塞的危險(xiǎn)明顯增高[1]，因?yàn)橥瑯哟嬖?“AF觸發(fā)AF”機(jī)制容易進(jìn)展到持續(xù)性或持久性AF。心臟植入電子裝置(CIED)的廣泛應(yīng)用為發(fā)現(xiàn)此類(lèi)心律失常提供了新的途徑。

1 CIED和高頻心房事件(AHRE)

隨著技術(shù)的發(fā)展，CIED可以通過(guò)心房/心室電極長(zhǎng)程持續(xù)監(jiān)測(cè)和記錄各種心律失常[2]。CIEDs的精確算法可以判斷心律失常的類(lèi)型[3]，腔內(nèi)心電圖存儲(chǔ)功能(Medtron SENSIA系列和ADVISA系列的雙腔起搏器)突破了檢測(cè)算法的局限性，提高了CIED的診斷能力[4]。由于CIED可以將患者各種心律失常事件的發(fā)作時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率等信息存儲(chǔ)下來(lái)，因此對(duì)癥狀性特別是無(wú)癥狀的患者提供診斷依據(jù)。

記錄房性心律失常事件是CIED的一項(xiàng)重要功能，由于電池能量和存儲(chǔ)空間有限，有些類(lèi)型的CIED (St.Jude 的VIDTORY系列和ZEPHYR系列的雙腔起搏器)僅能記錄事件的發(fā)生，因此有了AHRE這一概念，提示患者存在房性心律失常。在定義AHRE時(shí)參數(shù)的設(shè)定非常重要。目前AHRE尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)臨床研究中采用自定義的方法，將心房的頻率設(shè)定為>180～220次/分，持續(xù)時(shí)間設(shè)定為>5～6 min[5]。Pollak等[6]結(jié)合腔內(nèi)心電圖分析起搏器數(shù)據(jù)資料的正確性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以頻率>250次/分和持續(xù)時(shí)間>5 min作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，數(shù)據(jù)資料與腔內(nèi)心電圖高度符合(88%)，以之作為AF的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)敏感性為98%，特異性為100%。

研究顯示CIED術(shù)后3年內(nèi)AHRE的發(fā)生率至少為50%～68%，由于患者有竇房結(jié)病變和/或心室起搏，AF發(fā)生率較高，因此，CIED記錄到的AHRE可能高于一般人群[7]。一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了262例之前沒(méi)有AF因?yàn)椴「]綜合征(簡(jiǎn)稱(chēng)病竇)或房室傳導(dǎo)阻滯植入起搏器的患者AHRE的發(fā)生率，標(biāo)準(zhǔn)為頻率≥250次/分，持續(xù)時(shí)間≥5 min并結(jié)合腔內(nèi)心電圖證實(shí)為AF，隨訪(fǎng)時(shí)間為(596±344)天， 77例(29%)患者檢測(cè)到AHRE[8]。起搏器植入患者AHRE研究是比較有/無(wú)AF病史的患者植入雙腔起搏器后AF的發(fā)生率的差別。在24個(gè)月的觀(guān)察期間，89%有AF病史的患者和46%沒(méi)有AF病史的患者都發(fā)生了持續(xù)時(shí)間>1 min的AHRE，而且絕大部分AHRE是沒(méi)有癥狀的。這也說(shuō)明在A(yíng)F患者維持竇律治療的研究中成功率常常被高估[9]。

2 AHRE的臨床意義

越來(lái)愈多的臨床資料支持AHRE與卒中風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)持續(xù)不到48 h的AHRE增加了血栓栓塞和心血管事件的發(fā)生。持續(xù)1天以上的AHREs使患者栓塞的風(fēng)險(xiǎn)倍增。MOST研究發(fā)現(xiàn)312例因病竇植入起搏器患者中AHRE組(>220次/分，持續(xù)>5 min)術(shù)后6年總死亡率增加2.48倍，死亡/非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2.79倍，臨床AF的發(fā)生增加5.93倍[10]。TRENDS研究是一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察性研究，入組了具有≥1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素[心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)、高血壓、65歲以上、糖尿病、或血栓栓塞事件]接受了起搏器或埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)植入術(shù)的2 486例患者，在1.4年隨訪(fǎng)期間，與沒(méi)有AHRE的患者相比，AHRE負(fù)荷>5.5小時(shí)/天的患者栓塞的風(fēng)險(xiǎn)加倍[11]。ASSERT研究入組了2 580例高血壓、年齡≥65歲、近期植入ICD沒(méi)有AF病史的患者，隨訪(fǎng)2.5年觀(guān)察AHRE(心房率>190次/分，持續(xù)>6 min)發(fā)生情況。261例(10.1%)在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)到AHRE的發(fā)生，與日后臨床AF、缺血性卒中、血栓栓塞的危險(xiǎn)增加有關(guān)。調(diào)整了其它影響因素后發(fā)現(xiàn)AHRE是卒中或血栓栓塞的預(yù)測(cè)因素[12]。一項(xiàng)小規(guī)模研究(75例)發(fā)現(xiàn)AHRE和CT發(fā)現(xiàn)的缺血性腦損傷相關(guān)，多因素分析顯示AHRE>5 min是無(wú)癥狀性缺血性腦損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。

在這些研究中AHRE的持續(xù)時(shí)間是一項(xiàng)非常重要的指標(biāo)。MOST研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)至少5 min的AHRE與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；TRENDS研究中AHRES>5.5小時(shí)/天栓塞的風(fēng)險(xiǎn)加倍。持續(xù)家庭監(jiān)測(cè)研究發(fā)現(xiàn)AHRES>3.8小時(shí)/天的患者，系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)AHRES患者的9倍[14]。MOST、TRENDS和ASSERT研究雖然均支持起搏器發(fā)現(xiàn)的AHRE和卒中及血栓栓塞的危險(xiǎn)性相關(guān)，但這些研究的局限性在于它們的樣本量較小，臨床事件發(fā)生數(shù)量較少。32項(xiàng)觀(guān)察性研究和隨機(jī)研究共5 035例患者的資料顯示， AHRE相關(guān)研究在研究方法、觀(guān)察時(shí)間、心律失常持續(xù)時(shí)間等方面都有很大的差別[15 ]。

3 AHRE與臨床實(shí)踐

雖然抗凝是房顫患者預(yù)防卒中的有效治療，但是對(duì)于起搏器發(fā)現(xiàn)的AHRE是否需要抗凝治療尚缺乏證據(jù)。臨床研究發(fā)現(xiàn)雖然AHRE患者也有卒中危險(xiǎn)，但發(fā)生率明顯低于A(yíng)F患者[16-17]。在TRENDS和ASSERT研究中，同樣是CHADS2評(píng)分>2的患者，AHRE患者栓塞事件的發(fā)生率為2.4%，明顯低于臨床AF患者的4%～4.5%，因此抗凝治療的臨床獲益也可能降低。在一項(xiàng)回顧性分析中(n=445)起搏器檢測(cè)到AHRE的發(fā)生率為55.3%，其中35.3%的患者使用了抗凝治療。在這些患者(58.9%)多是臨床診斷AF的患者[18]。起搏器檢測(cè)到的AHRE通常被口服抗凝治療的臨床研究排除在外。在RELY研究中，單純起搏器檢測(cè)到AHRE是排除標(biāo)準(zhǔn)，除非有至少兩次臨床AF發(fā)作[19]。在A(yíng)RISTOTLE、ROCKET AF和ENGAGE AF-TIMI 48等研究中，入選的標(biāo)準(zhǔn)都是根據(jù)心電圖診斷的AF[20-22]。

血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)不僅與AHRE有關(guān)，還需關(guān)注患者合并的臨床情況。Capucci等[23]研究了有AF病史的起搏器植入的患者，發(fā)現(xiàn)起搏器檢測(cè)到AHRE持續(xù)超過(guò)1天卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，當(dāng)合并其它危險(xiǎn)因素時(shí)(缺血性心臟病、栓塞病史、高血壓和糖尿病)卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。TRENDS研究入組了2486例患者具有≥1項(xiàng)卒中的危險(xiǎn)因素(心衰、高血壓、年齡≥65歲、糖尿病、栓塞病史)植入了起搏器或ICD 的患者，檢測(cè)房性心動(dòng)過(guò)速(AT)/AF負(fù)荷≥5.5 h使栓塞的風(fēng)險(xiǎn)加倍，危險(xiǎn)因素越多風(fēng)險(xiǎn)越高[11]。

專(zhuān)家建議抗凝治療應(yīng)該個(gè)體化，將AHRE負(fù)荷與CHA2DS2-VASC評(píng)分結(jié)合是一種恰當(dāng)?shù)淖渲形ｋU(xiǎn)分層的方法。AHRE發(fā)作超過(guò)24 h CHA2DS2-VASC低分的患者可能是抗凝治療的獲益人群；而AHRE持續(xù)時(shí)間>6 min CHA2DS2-VASC評(píng)分>2的的患者抗凝治療可能是恰當(dāng)?shù)腫24-26]。IMPACT研究入組了2718例起搏器/ICD植入術(shù)后患者，根據(jù)遙測(cè)到的AHRE和患者危險(xiǎn)分層啟動(dòng)抗凝治療，在預(yù)先設(shè)定的觀(guān)察期間不再出現(xiàn)AHRE后停止抗凝治療，觀(guān)察對(duì)卒中、血栓栓塞和大出血聯(lián)合終點(diǎn)的影響。近期公布的數(shù)據(jù)顯示945例(34.8%)出現(xiàn)了AHRE，264例符合研究的抗凝標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明這種遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)資料指導(dǎo)下抗凝治療并沒(méi)有起到預(yù)防血栓栓塞和出血的作用。此研究使用的抗凝藥物是華法林，如果使用新型口服抗凝藥效果是否相同不得而知。雖然遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)沒(méi)有過(guò)多的額外費(fèi)用，但是長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益還需要考慮[27]。

優(yōu)化AHRE的治療時(shí)，醫(yī)生可借助一些高危標(biāo)記物，包括凝血因子、纖維蛋白活性、血漿VW因子水平、肌鈣蛋白和腦鈉肽，但是目前未找到理想的對(duì)臨床決策有幫助的標(biāo)記物[28]。

目前AF相關(guān)治療指南中沒(méi)有AHRE的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)(心房頻率低限值和持續(xù)時(shí)間)，仍以心電圖記錄作為AF診斷的必備條件，盡管指南認(rèn)可CIED在檢測(cè)AHRE的作用，但是沒(méi)有推薦它作為診斷和治療的依據(jù)。2014年AHA/ACC/HRS房顫治療指南對(duì)于無(wú)癥狀A(yù)F提供了許多重要研究資料作為參考，但是鑒于A(yíng)HRE的病理和預(yù)后意義尚未充分闡明，以此進(jìn)行抗凝治療預(yù)防卒中的療效需要充分評(píng)價(jià)，因此尚無(wú)對(duì)沒(méi)有臨床AF的AHRE患者抗凝和抗心律失常治療的推薦。2018年歐洲房顫治療指南中強(qiáng)烈建議對(duì)于發(fā)現(xiàn)AHRE的患者應(yīng)進(jìn)一步心電圖評(píng)估以證實(shí)AF的存在，之后再開(kāi)始針對(duì)AF的治療，除非患者本身就有形成血栓的危險(xiǎn)或者患者自愿要求抗凝治療。

4 展望

希望通過(guò)深入研究進(jìn)一步闡明AHRE與臨床預(yù)后的關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)化目前的臨床診斷方法并制定出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型幫助臨床抗凝治療的決策。進(jìn)一步的研究應(yīng)該包括AHRE患者的人口學(xué)資料、卒中的特征(亞型和嚴(yán)重程度)、AF負(fù)荷、亞臨床缺血事件、長(zhǎng)期腦血管事件反復(fù)發(fā)生的情況。重點(diǎn)關(guān)注AHRE是否為卒中的直接原因，以及抗凝治療對(duì)AHRE患者癥狀和生活質(zhì)量的改善，成本效益比也應(yīng)作為研究的關(guān)注重點(diǎn)。

目前ARTESiA研究正在招募受試者，目標(biāo)入組4 000高危(CHADS-VASC≥3)植入起搏器或ICD后的患者，AHRE定義為心房頻率>175次/分，發(fā)作持續(xù)≥6min。患者隨機(jī)接受阿派沙班和阿司匹林治療，主要的研究終點(diǎn)為缺血性卒中和系統(tǒng)性栓塞，主要的安全性終點(diǎn)為大出血[29]。德國(guó)的AF網(wǎng)絡(luò)協(xié)會(huì)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)正在啟動(dòng)一項(xiàng)新的研究NOAH。研究對(duì)象為65歲以上，根據(jù)AHRE和CHADSVASC評(píng)分隨機(jī)接受愛(ài)都沙班、阿司匹林和安慰劑治療[30]。希望這些研究能為AHRE患者是否需要抗凝治療以及如何進(jìn)行抗凝治療提供循證依據(jù)。