前庭性偏頭痛相關(guān)基因的研究進展

馮慧敏，金占國，劉紅巾

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是一種良性前庭功能性疾病，以發(fā)作性自發(fā)性眩暈為主要前庭癥狀形式，伴有反復(fù)發(fā)作的搏動性頭痛、畏聲和畏光，有時伴有視覺先兆等癥狀。VM反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時，很少超過72 h。20世紀末，首次提出“前庭性偏頭痛”這一術(shù)語[1]；21世紀初期，國際頭痛學(xué)會和Bárány協(xié)會共同制定并發(fā)表了“前庭性偏頭痛”的概念及診斷標準[2]。在“前庭性偏頭痛”這一概念未明確提出時，眾多學(xué)者將偏頭痛、眩暈和其它伴隨癥狀隨機組合來定義該疾病及相關(guān)疾病，這些術(shù)語包括家族性偏癱性偏頭痛（familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM）、發(fā)作性共濟失調(diào)（episodic ataxia，EA）、良性復(fù)發(fā)性眩暈（benign recurrent vertigo，BRV）、偏頭痛相關(guān)性眩暈（migraine-associated vertigo，MAV）和偏頭痛性眩暈（migrainous Vertigo，MV）等[3-5]。

一般人群VM的流行病學(xué)顯示，人群患病率為1%～2.7%[6-8]，年患病率為 0.89%～11.4%[7-8]，女性患者占64.1%[8]。社區(qū)40～54歲老年女性患病率為30.3%，VM年患病率為5%[9]。偏頭痛一般患病率為10.3%～21%[10-11]，歐洲患病率為20.4%，非洲為16.2%，亞洲為9.2%，這種分布差異表明偏頭痛的遺傳易感性與種族相關(guān)[12]。家族性偏頭痛的遺傳分析表明偏頭痛為多基因遺傳[13-15]，家族性VM在一般人群中占33.3%[16]，VM 具有遺傳異質(zhì)性和復(fù)雜性[17]。筆者通過回顧近往年相關(guān)文獻，對VM的相關(guān)基因、染色體相關(guān)區(qū)域和位點以及其他候選基因的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 離子通道相關(guān)的候選基因

1.1 CACNA1A基因 FHM是一種常染色體顯性遺傳的先兆性偏頭痛，與發(fā)作性輕癱和小腦萎縮相關(guān)；發(fā)作性共濟失調(diào)2型（episodic ataxia-2，EA-2）是另一種常染色體大腦疾病，以小腦共濟失調(diào)的乙酰唑胺反應(yīng)、偏頭痛樣癥狀、發(fā)作性眼震和小腦萎縮為特點[3]。早在1995年，May等[18]在染色體19p13上定位了FHM相關(guān)基因，但是具體位點并未明確。隨后，Ophoff等[3]觀察研究了FHM和EA-2家系，發(fā)現(xiàn)偏頭痛是一種常見的神經(jīng)性疾病，以反復(fù)發(fā)作的局部頭痛為特點，伴有嘔吐、畏聲和畏光以及精神萎靡。

FHM和EA-2的相關(guān)基因位點定位于染色體19p13上，與P/Q 型電壓門控Ca2+通道α型亞基基因（CACNAlA 基因）高度相關(guān)。CACNAlA基因為300 kb，含有1個開放閱讀框，包含47個長度不等的外顯子，編碼神經(jīng)元電壓門控Ca2+通道Cav2.1上的孔道蛋白形成α1A亞基，是腦特異性 P/Q型Ca2+通道的關(guān)鍵亞單位，具有離子通道功能，主要表達于小腦和腦干神經(jīng)元及神經(jīng)肌肉接頭的突觸前膜，通過與其他受體、調(diào)控蛋白及神經(jīng)遞質(zhì)相互作用發(fā)揮調(diào)控功能[19]。CACNAlA基因是關(guān)于FHM和EA-2的最佳候選基因，也是FHM第一個明確的基因，約50%FHM患者存在CACNAlA基因突變，且伴小腦癥狀的FHM家系與CACNAlA基因密切相關(guān)。

1.2 ATPlA2基因 De Fusco等[20]將2個FHM-2家系與200名健康者作對照研究，發(fā)現(xiàn)FHM2相關(guān)基因位于肌鈣蛋白1基因（CASQI基因）中D1S2635和1個SNP間約0.9 Mb的關(guān)鍵區(qū)域。該區(qū)域中，Na+/K+ATP酶α2型亞基基因（ATP1A2基因）具有2個點突變（T2395→C 和 T2763→C），家系1中的亮氨酸替代轉(zhuǎn)化為脯氨酸（L764P），家系2中的色氨酸替代轉(zhuǎn)化為精氨酸（W887R），但200名健康對照的染色體中無錯義突變。

利用野生型ATP1A2 cDNA結(jié)構(gòu)抗G毒毛旋花苷的特性驗證發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染ATP1A2 基因突變亞型（表達全長L764P和W887R突變蛋白）并不導(dǎo)致細胞形態(tài)或生長速度發(fā)生變化，而直接轉(zhuǎn)染的L764P（pA2ua - P764）和W887R（pA2ua - R887），轉(zhuǎn)染細胞則失去抗G毒毛旋花苷的能力。結(jié)合Leu764和Trp887在無親緣關(guān)系物種中的完全保守性，L764P和W887R為喪失功能的突變，ATP1A2基因突變與FHM-2發(fā)病機制相關(guān)。FHM2基因相關(guān)的2個等位基因由于ATP1A2基因單倍劑量不足導(dǎo)致α2 型亞基功能喪失，與Na+/Ca2+交換協(xié)同導(dǎo)致FHM，主要表現(xiàn)為：神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞清除K+的功能受損，胞外K+增加導(dǎo)致廣泛的皮質(zhì)去極化；胞內(nèi)Na+增加，促進胞內(nèi)Ca2+增加。

1.3 其他離子通道基因 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)EA與染色體12p上編碼電壓門控K+通道的KCNA1基因相關(guān)，KCNA1基因突變使第1355核苷酸的胞嘧啶替換為腺嘌呤，最終導(dǎo)致編碼的酪氨酸替換為絲氨酸[21]。有報道表明電壓門控Na+通道α亞基基因（SCN1A基因）和Ca2+通道β4亞基基因（CACNB4基因）通過改變內(nèi)淋巴液中的離子濃度影響前庭感覺上皮毛細胞的去極化、前庭系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元離子的流入，從而引起皮層擴布抑制增加VM疾病易感性[22-23]。Escayg等[24]研究發(fā)現(xiàn)CACNB4基因定位于染色體2q22-23上，其中 C104F的錯義突變與EA具有一定的相關(guān)性。還有研究表明CACNB4基因調(diào)節(jié)上述P/Q 型電壓門控Ca2+通道α型亞基基因（CACNAlA基因）的物理特性[25]。推斷CACNB4基因與VM具有一定的相關(guān)性，但是仍需深入研究。

2 受體相關(guān)的候選基因

2.1 孕酮受體（PGR）基因相關(guān)區(qū)域 Lee等[5]基于女性MAV患病率明顯高于男性的事實依據(jù)，著重研究性激素相關(guān)基因與MAV的相關(guān)性。將孕酮受體（PGR）基因和雌激素受體（ESR1）基因作為候選基因發(fā)現(xiàn)PGR基因上存在1個SNP（rs1042838）對應(yīng)T等位基因，ESR基因上存在2個SNP（rs2228480和rs1801132）分別對應(yīng)A和G等位基因。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，PGR基因rs1042838對應(yīng)的T等位基因與MAV具有顯著的相關(guān)性，且攜帶T等位基因者患MAV的風(fēng)險是非攜帶者的2倍；而ESR1基因突變差異無統(tǒng)計學(xué)意義。T等位基因定位于PGR基因的第4外顯子，編碼受體的鉸鏈區(qū)域，通過穩(wěn)定受體、增加半衰期和轉(zhuǎn)錄活性，使孕激素的降解速度減慢，從而導(dǎo)致攜帶T等位基因者的大腦活性調(diào)節(jié)時間較正常人延長，以至發(fā)生偏頭痛或眩暈等癥狀。

2.2 其他受體相關(guān)基因 有證據(jù)表明5-HT通過影響內(nèi)耳血漿外滲，與VM具有一定相關(guān)性[26]。一些關(guān)于VM疾病的診治管理研究顯示5-HT受體激動藥通過收縮腦外與顱內(nèi)血管，抑制三叉神經(jīng)疼痛通路中神經(jīng)肽的釋放和傳遞以及減少前庭神經(jīng)核中降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene relate peptide，CGRP）的水平，從而緩解VM的癥狀[27-28]。但是，至今鮮少發(fā)現(xiàn)5-HT及其受體相關(guān)基因的研究表明它們與VM發(fā)病機制之間存在聯(lián)系，所以這一理論尚待驗證。

3 染色體相關(guān)區(qū)域及位點

3.1 染色體5q35相關(guān)位點 2009年，Bahmad等[29]收集了1個MV四代家系中所有家系成員的耳神經(jīng)科診斷結(jié)果、病史信息、聽力和前庭檢查結(jié)果及影像學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)其中10名MV家系成員在35歲之前發(fā)病，且偏頭痛發(fā)病時間較眩暈早15～20年。經(jīng)過12年隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)所有患病家系成員均在年輕時（平均年齡為12歲）出現(xiàn)先兆性偏頭痛，而前庭癥狀發(fā)生較晚，一般在40～50歲（平均年齡為42.24歲）。經(jīng)縱向聽力檢查，患病家系成員表現(xiàn)的高頻感音神經(jīng)性聽力損失與老年性聾一致，無低頻或波動性聽力損失，且前庭檢查結(jié)果和影像學(xué)資料無異常提示。

遺傳學(xué)分析6例患病成員與15名未患病成員，發(fā)現(xiàn)染色體5q35上rs244895和D5S2073位點之間的12.0 Mb間隔中包含致病基因。染色體5q35上的12.0 Mb間隔至少存在150個編碼基因，根據(jù)MV的病理生理機制選擇性針對一些候選基因進行突變檢測，其中包括Kv通道相互作用蛋白1（KCNMB1）、大電導(dǎo)鈣激活鉀通道蛋白1（KCNIP1）、H+轉(zhuǎn)運ATP酶溶酶體蛋白（ATP6V0E）、溶質(zhì)載體蛋白家族（SLC34A1）、γ-氨基丁酸受體蛋白（GABRP）、多巴胺受體蛋白（DRD1）和組胺受體蛋白（NRN2）的基因，但是均未發(fā)現(xiàn)突變。這是首次進行MV相關(guān)位點的研究，雖未取得明確進展，但是對隨后的實驗研究具有一定的參考意義。染色體5q35上與MV相關(guān)的位點仍需進一步明確。

3.2 染色體16q12 根據(jù)偏頭痛與良性復(fù)發(fā)性眩暈BRV的相關(guān)性和在家系中表現(xiàn)的遺傳性及偏頭痛相關(guān)基因位點與BRV基因位點等位這一理論[30]。Lee等[4]于2005年研究了20個具有明顯的常染色體顯性遺傳特征的BRV多代家系，對257名家系成員進行基因分型，發(fā)現(xiàn)221名表型明確的家系成員中48%有偏頭痛癥狀，偏頭痛家系成員中50%具有先兆癥狀。BRV家系成員偏頭痛患病率遠高于一般患病率[31]，可達79%。異質(zhì)性分析表明BRV部分家系與染色體22q12和5p15相關(guān)。經(jīng)參數(shù)與非參數(shù)連鎖（NPL）分析，染色體22q12和5p15的軌跡峰值未達到一定水平，但先兆性偏頭痛BRV家系成員的染色體16q12的軌跡峰值（NPL=1.05）達到一定水平。驗證發(fā)現(xiàn)先兆性偏頭痛人群的16q12染色體相關(guān)區(qū)域可能含有更廣泛的偏頭痛和眩暈易感基因（NPL=2.05），但具體位點仍需進一步研究發(fā)現(xiàn)。

3.3 染色體11q相關(guān)區(qū)域 Lee等[32]對一個MAV四代家系中48名家系成員的進行遺傳表型和基因分析及病史追溯。MAV家系成員發(fā)病年齡為7～47歲，每次眩暈發(fā)作持續(xù)時間為數(shù)分鐘到1 d，每周至少發(fā)作1次，眩暈發(fā)作時伴有嘔吐、站立不穩(wěn)、畏光、耳鳴和頭痛等典型癥狀。其中20名明確診斷為偏頭痛，偏頭痛家系成員中11名具有典型的視覺先兆；19名于16歲前開始出現(xiàn)頭痛癥狀且隨著年齡增長，頭痛癥狀逐漸加重。通過第三和四代家系成員的遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)該家系具有常染色體顯性遺傳的特征，并受多基因影響。

其中8名家系成員患有遺傳性炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），根據(jù)IBD相關(guān)基因與MAV相關(guān)基因區(qū)域重疊的假設(shè)，研究發(fā)現(xiàn)IBD相關(guān)基因間隔較大，但是并無單個獨立的較大區(qū)域重疊，但其中6名MAV家系成員的染色體11q（67957871-74605123）上存在6.7 Mb區(qū)域間隔，而且這個區(qū)域間隔包含312個SNP。且染色體11q的區(qū)域間隔在其他11名MAV家系成員的染色體上得到驗證。但是該染色體與MAV的相關(guān)性仍需進一步研究。

4 其他候選基因

一些基于EA-1和EA-2的相關(guān)基因，即SCNlA和CACNA1A的研究表明COCH、MYO7A和POU4F3基因與無癥狀性耳聾和前庭功能障礙有關(guān)，而且其中一些易感基因位點與家族性VM有關(guān)，但是相關(guān)研究尚未明確，并有待進一步明確[33]?？傊琕M具有遺傳異質(zhì)性，上述基因不僅需要進一步研究明確，而且可能仍然存在一些未知的致病基因等待發(fā)現(xiàn)，但是這些都為VM的研究發(fā)展提供依據(jù)及研究方向。

5 結(jié)語

已有前庭性偏頭痛的遺傳學(xué)研究表明，VM是一種家族遺傳性的多基因疾病。從基因的層面闡述VM的發(fā)病機制，探索其與替他疾病之間的聯(lián)系，可有效利用現(xiàn)有藥物改善VM癥狀或發(fā)現(xiàn)新的針對性藥物進行精準治療。根據(jù)全基因組分析和候選基因研究顯示VM的發(fā)病機制與離子轉(zhuǎn)運異常和受體變構(gòu)具有一定的相關(guān)性，但是未得到進一步驗證。同時諸多候選基因及染色體相關(guān)區(qū)域和位點的發(fā)現(xiàn)也并不足以從根本上解釋該病的發(fā)病機制。我們需要不斷探索VM的遺傳學(xué)證據(jù)。