C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3的臨床研究新進(jìn)展

王瑩 陳衛(wèi)東

233000 蚌埠，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科

隨著瘦素和脂聯(lián)素被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)界對(duì)脂肪組織的定義不再局限于能量的儲(chǔ)存庫(kù)，同時(shí)也是一種活躍的內(nèi)分泌器官，分泌多種生物活性分子，如脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素以及內(nèi)脂素等[1]，在機(jī)體的代謝、免疫及炎癥過(guò)程中扮演不可或缺的作用，這些分子在血液中循環(huán)，統(tǒng)稱(chēng)為脂肪因子。補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(complement-C1q/TNF-related protein，CTRPs)也是其中一類(lèi)，CTRP蛋白、脂聯(lián)素、TNF-alpha以及其他具有不同C1q結(jié)構(gòu)域的蛋白被統(tǒng)稱(chēng)為C1q/TNF超家族。CTRPs的初步研究已經(jīng)證實(shí)了其多種強(qiáng)大的生物學(xué)功能，其中補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3(complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein 3，CTRP3，也被稱(chēng)為CORS26，cartducin，或cartonectin)是這個(gè)脂肪家族中最著名也是研究最多的成員，與脂聯(lián)素高度同源[2]。本文主要就CTRP3的生理功能及臨床研究進(jìn)展作一綜述。

一、CTRP3的結(jié)構(gòu)、表達(dá)及含量

CTRP3又稱(chēng)cartducin[3]和cartonectin[4]，是包含246個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量為26 000，因此最初被命名為CORS26；它是一種高度親水性分泌蛋白，具有N端疏水信號(hào)肽[2]。此外，Wong等[5]發(fā)現(xiàn)它具有的結(jié)構(gòu)上含有引導(dǎo)蛋白質(zhì)分泌的信號(hào)肽、單個(gè)或多個(gè)保守半胱氨酸殘基的N末端區(qū)、含甘氨酸重復(fù)可變的類(lèi)膠原區(qū)、C端球形C1q結(jié)構(gòu)域，gC1q 是CTRP3發(fā)揮生物學(xué)作用的主要功能結(jié)構(gòu)域[6]。CTRP3 因其長(zhǎng)度及糖基化的不同分為 CTRP3A(相對(duì)分子質(zhì)量40 000)和CTRP3B(相對(duì)分子質(zhì)量32 000)兩種亞型，前者較為穩(wěn)定，在循環(huán)中單獨(dú)存在的CTRP3 亞型易受蛋白水解酶分解而失去生物作用，提示這二者可能存在一定關(guān)聯(lián)，但兩種亞型具體生物學(xué)功能的差異及作用機(jī)制尚不清楚[7]。

CTRP3最早于2001年在誘導(dǎo)軟骨分化的C3H10T1/2小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[2]，此外它還表達(dá)于多種組織和細(xì)胞，包括脂肪、心臟、肺臟、腎臟、單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞等[6, 8]，近期還檢測(cè)到其存在于腦脊液中[9]。

CTRP3的血清濃度尚未有準(zhǔn)確報(bào)道，有研究顯示正常人血漿中為226.2～335.5 ng/mL，且女性較男性升高約1.2倍[10]；然而性別差異的研究結(jié)果互相矛盾，在大多數(shù)報(bào)告中，循環(huán)的CTRP3水平在女性中高于男性[11-14]，而在Qu等[15]的研究則顯示CTRP3在男性和女性之間無(wú)差異(397.51±122.67 vs. 416.17±131.24 ng/mL)。此外，CTRP3的組織和循環(huán)水平因哺乳動(dòng)物種類(lèi)和測(cè)定方法的不同而不同，免疫印跡法測(cè)定小鼠血漿CTRP3濃度約為(1 000±300)ng/mL；同時(shí)CTRP3水平也可能受食物攝入量和疾病類(lèi)型的影響，在Peterson的實(shí)驗(yàn)中，禁食組小鼠的CTRP3升高[7]。下面我們就不同疾病類(lèi)型分別闡述CTRP3水平及生物學(xué)作用。

二、CTRP3與代謝性疾病

代謝綜合征與多種因素構(gòu)成相關(guān)，以超重或肥胖、高血糖、高血壓以及高脂血癥為癥候群的代謝疾病[10]。Yoo等[14]發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者血漿CTRP3水平降低，與身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍(waist circumference，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)負(fù)相關(guān)，與脂聯(lián)素正相關(guān)。Deng等[12]研究表明，CTRP3水平在肥胖和高血壓患者中下降，且與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)。

1.與肥胖的關(guān)系 在已有報(bào)道的文獻(xiàn)中，肥胖與CTRP3水平之間的關(guān)系是矛盾的，有研究提示CTRP3與BMI和出生體重呈正相關(guān)[16]；CTRP3水平在報(bào)道中結(jié)果不一，有指出隨著肥胖升高[10]，抑或沒(méi)有相關(guān)[17-18]；然而大部分研究提示降低[11-12, 14-15, 19-20]。

此外，CTRP3與肥胖的研究中，男女性別差異也是矛盾的；Qu的研究雖然顯示CTRP3在男性和女性之間無(wú)差異，但肥胖組和2型糖尿病(Type-2 Diabetes Mellitus，T2DM)組CTRP3水平較正常組都降低，且肥胖合并T2DM組CTRP3水平最低，且CTRP3水平與白介素-6(interleukin-6，IL-6)、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)[15]。Wager等[21]報(bào)告說(shuō)，CTRP3水平隨著男性肥胖而升高，但隨著女性肥胖而降低。

Wolf研究提示肥胖人群[11]CTRP3降低，男性CTRP3水平明顯低于女性(397.7 ng/mL vs 432 ng/mL)且與BMI和三酰甘油(TG)水平呈負(fù)相關(guān)。Choi等[13]研究也提示女性的CTRP3水平高于男性，且與年齡、性別、TG、低密度脂蛋白膽固醇、脂聯(lián)素和視黃醇結(jié)合蛋白4水平獨(dú)立相關(guān)，重點(diǎn)是他們研究了運(yùn)動(dòng)對(duì)CTRP3水平的影響，他們觀察了76名肥胖女性3個(gè)月運(yùn)動(dòng)后CTRP3循環(huán)水平的變化，結(jié)果提示3個(gè)月的聯(lián)合運(yùn)動(dòng)可將CTRP3水平從444.3 ng/mL降至374.4 ng/mL，下降了約15%，同時(shí)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練計(jì)劃也使體質(zhì)量下降了約9%。令人困惑的是，CTRP3水平的變化是由于單純運(yùn)動(dòng)還是身體脂肪的減少還不清楚。在健康人群或沒(méi)有減肥的情況下，運(yùn)動(dòng)對(duì)CTRP3水平的影響尚未進(jìn)行研究。

2.與糖脂代謝

(1)調(diào)節(jié)糖異生、降低血糖：Peterson等[7]發(fā)現(xiàn)了CTRP3降低血糖的可能機(jī)制，在給野生型小鼠和肥胖小鼠分別注射外源性重組CTRP3后，血糖均顯著下降，但血胰島素、胰高血糖素水平均無(wú)明顯變化，提示CTRP3具有直接且獨(dú)立于胰島素的降糖作用，其機(jī)制可能是通過(guò)激活肝臟的Akt 信號(hào)通路，抑制糖異生途徑中葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的表達(dá)。

臨床研究中，大部分報(bào)道顯示T2DM患者CTRP3水平較低[15, 19, 22-23]；對(duì)于新診斷及未經(jīng)治療的T2DM患者，研究提示其血清CTRP3濃度明顯低于對(duì)照組，血清CTRP3與血糖、C反應(yīng)蛋白呈顯著負(fù)相關(guān)[19]。而對(duì)于糖尿病不同分期的研究中，Hua等發(fā)現(xiàn)T2DM患者血漿 CTRP3水平顯著低于健康人群[15]；其中空腹血糖異常和(或)葡萄糖耐量降低的患者血漿 CTRP3濃度相對(duì)于健康人群也明顯降低，但相比T2DM患者血CTRP3水平升高[23]。然而，Choi等[10]的研究顯示，2型糖尿病或糖尿病前期患者的CTRP3濃度明顯高于糖耐量正常的受試者，CTRP3水平與肌酐呈正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)呈負(fù)相關(guān)，且與eGFR獨(dú)立相關(guān)；測(cè)量CTRP3方法的差異可能是造成這一矛盾的原因之一。

(2)改善胰島素抵抗：Li等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3可以呈濃度依賴性地增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，提高其糖代謝能力，通過(guò)降低炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α及白細(xì)胞介素(IL)-6的表達(dá)抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，提高胰島素敏感性。同時(shí)，CTRP3的上述效應(yīng)可被磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)抑制劑阻斷，提示CTRP3通過(guò)PI3K通路改善脂肪細(xì)胞胰島素敏感性。

Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，使用胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1)受體激動(dòng)劑治療可以增強(qiáng)CTRP3表達(dá)繼而降低胰島素抵抗，改善胰島素敏感性。

(3)與脂代謝：在高脂喂養(yǎng)的小鼠中，CTRP3水平與胰島素和瘦素水平呈負(fù)相關(guān)[7]。轉(zhuǎn)基因表達(dá)和每日給藥CTRP3均能有效減輕高脂肪飲食引起的肝胰島素抵抗和肝脂肪變性[26]。與高脂野生型小鼠相比，高脂喂養(yǎng)CTRP3敲除小鼠的TG升高[27]，無(wú)論是轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)還是基因缺失CTRP3，都沒(méi)有在低脂飲食的小鼠中產(chǎn)生可測(cè)量的代謝效應(yīng)[26-27]，這表明CTRP3可能在對(duì)高脂飲食做出反應(yīng)時(shí)，特異性地幫助調(diào)節(jié)代謝。以上的數(shù)據(jù)顯示了高脂飲食和CTRP3之間潛在的相互關(guān)系。然而，臨床意義還有待探索，特別是關(guān)于CTRP3和脂質(zhì)代謝的階段性調(diào)控的意義。

3.與心血管疾病

Deng等[12]研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)CTRP3水平在初診、新診斷的肥胖和高血壓患者中下降，且與血壓呈負(fù)相關(guān)，其中一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子為舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。

(1)保護(hù)心肌細(xì)胞、幫助梗死區(qū)血管重建：Yi等[28]在小鼠心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)，CTRP3在成年雄性小鼠心肌梗死有明顯抑制作用，心肌梗死后補(bǔ)充血漿CTRP3可以提高存活率，恢復(fù)心功能，衰減心肌細(xì)胞凋亡，增加血管再通；當(dāng)CTRP3被敲除時(shí)，脂肪細(xì)胞培養(yǎng)液對(duì)缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用顯著減弱，由此證明了CTRP3具有抗凋亡、促血管生成，是一種保護(hù)心臟的脂肪因子。Yoo等[14]研究指出，CTRP3濃度與心臟代謝危險(xiǎn)因子呈顯著負(fù)相關(guān)，與脂聯(lián)素呈顯著正相關(guān)。Chen等[29]研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3可能通過(guò)激活PI3K/Akt/eNOS通路，有效抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)誘導(dǎo)的小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化防治具有積極意義。

一項(xiàng)臨床研究表明[30]，冠心病或穩(wěn)定型心絞痛患者的循環(huán)CTRP3濃度明顯低于對(duì)照組，表明CTRP3可用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。急性冠狀動(dòng)脈綜合征或穩(wěn)定型心絞痛患者的CTRP3水平較低，且CTRP3水平與葡萄糖和CRP呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)和脂聯(lián)素呈正相關(guān)。Lin等[31]研究顯示CTRP3還能降低膠原蛋白和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制外膜成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、增殖和遷移，從而抑制血管重構(gòu)。

(2)促進(jìn)血管新生：Maeda等[32]證實(shí)了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-Beta 1，TGF-b1)誘導(dǎo)CTRP3 mRNA以及蛋白在血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)中的表達(dá)，通過(guò)不同的MAPK信號(hào)通路調(diào)控VSMCs的增殖，在血管內(nèi)膜再生中起重要的病理生理學(xué)作用。Hou等[33]研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3可以通過(guò)PI3K/Akt通路保護(hù)間質(zhì)干細(xì)胞，避免缺血缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，對(duì)缺血心肌組織再生至關(guān)重要。Akiyama等[34]發(fā)現(xiàn)CTRP3促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，提示CTRP3可能是一種新的血管生成因子促進(jìn)血管再生。

近期研究發(fā)現(xiàn)[35]有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高血清脂聯(lián)素、CTRP3和CTRP5水平，在中老年人群中通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以降低動(dòng)脈硬化，這些提示CTRPs可能是運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈硬化影響的一種新的生物標(biāo)志物。

4.與腎臟疾病

(1)血管鈣化：血管鈣化是一種慢性疾病，與心血管、腎臟疾病的死亡率密切相關(guān)[36-37]。Zhou等[38]報(bào)道了慢性腎衰竭大鼠CTRP3對(duì)血管鈣化的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CTRP3在體內(nèi)、體外均能促進(jìn)β-甘油磷酸(β-Glycerol phosphate，β-GP)誘導(dǎo)VSMCs鈣化，敲除CTRP3可有效地抑制VSMCs鈣化，作用機(jī)制是通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞收縮蛋白(平滑肌22α和α-肌動(dòng)蛋白)和增加成骨標(biāo)志基因表達(dá)。然而，在他們的實(shí)驗(yàn)中，剔除β-GP、CTRP3單獨(dú)在VSMCs中誘導(dǎo)的鈣化并不充分，這表明磷酸鹽是一個(gè)與CTRP3協(xié)同促進(jìn)VSMC鈣化的重要因素，CTRP3生物學(xué)效應(yīng)可能取決于不同細(xì)胞類(lèi)型、生理和病理刺激，其在血管鈣化調(diào)控中的精確作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

(2)糖尿病腎?。禾悄虿∧I病是糖尿病發(fā)展到終末期腎病的主要并發(fā)癥之一[39]，特征是通過(guò)腎肥大，細(xì)胞外基質(zhì)的積累，腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[40]，腎小球系膜細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞凋亡的主要原因[41-42]。

幾項(xiàng)研究結(jié)果[43-46]表明，高血糖引起的氧化應(yīng)激與糖尿病腎病的病因有關(guān)。Hu等[47]的一項(xiàng)研究報(bào)道了CTRP3在糖尿病腎病細(xì)胞模型中的保護(hù)作用，他們表明CTRP3能減弱高糖(high glucose，HG)誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞(mesangial cells，MCs)功能障礙，CTRP3過(guò)表達(dá)抑制MCs增殖、活性氧水平(ROS)和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的產(chǎn)生。CTRP3過(guò)表達(dá)抑制Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活化以及在HG刺激下的轉(zhuǎn)錄激活因子3 (Janus kinase 2/signal transducers and activators of transcription 3，JAK2/STAT3)通路。JAK2/STAT3信號(hào)通路在糖尿病腎病的發(fā)展和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用[48-50]。JAK2是Janus家族的一員非受體蛋白酪氨酸激酶，并引起STAT3的磷酸化/活化，它會(huì)刺激過(guò)度增殖的腎小球MCs，促成糖尿病腎病[51]。MCs受到高糖的刺激后，活化JAK2、STAT1和STAT3，以及增加FN的合成[12]。此外，高糖增加了細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蛋白的合成，促成糖尿病腎病，ECM的積累也被認(rèn)為是糖尿病腎病進(jìn)展中一個(gè)關(guān)鍵的致病因素。在這個(gè)研究中，高糖明顯地誘導(dǎo)了小鼠的MCs應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生ECM，而CTRP3過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)了上述效應(yīng)。以上表明，CTRP3減弱高糖誘導(dǎo)MCs細(xì)胞增殖和ECM產(chǎn)生，通過(guò)調(diào)節(jié)JAK2/STAT3發(fā)揮作用，提示CTRP3在體外可能抑制糖尿病腎病的進(jìn)展。

在Nariman等[52]的研究中，與健康對(duì)照組和2型糖尿病患者相比，糖尿病腎病患者的CTRP3水平較低，且CTRP3與肌酐呈負(fù)相關(guān)，與腎小球?yàn)V過(guò)率(glomeruar filtration rate，GFR)呈正相關(guān)，CTRP3對(duì)對(duì)照組和糖尿病腎病的鑒別具有良好的敏感性和特異性。T2DM合并糖尿病腎病患者血清CTRP3水平下降及其與病理機(jī)制的關(guān)系提示CTRP3可能在糖尿病腎病發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用。

(3)IgA腎?。涸絹?lái)越多的證據(jù)表明[28, 31, 33, 53]，CTRP3可以減輕多種組織和器官的纖維化。在心血管系統(tǒng)中[54]，CTRP3降低心肌梗死后模型心肌纖維化面積，并具有抑制作用，成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化；Zhang等[55]研究指出CTRP3通過(guò)核因子(NF)-κB和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β-SrcSmad3信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用，減弱IgA腎病的進(jìn)展。

Chen等[56]研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3循環(huán)水平在腎纖維化患者和健康受試者之間沒(méi)有顯著差異；但腎纖維化區(qū)CTRP3表達(dá)明顯下調(diào)。單側(cè)輸尿管梗阻(Unilateral Ureteral Obstruction，UUO)大鼠模型中，腎CTRP3表達(dá)隨腎纖維化程度的加重而降低，CTRP3治療可抑制腎間質(zhì)纖維化。體外實(shí)驗(yàn)顯示，CTRP3可以通過(guò)抑制Notch通路，減弱TGF-β1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞纖維化，在一定程度上改善腎纖維化，為腎纖維化的治療提供了新的靶點(diǎn)。

(4)血液透析：Yavuz等[57]研究了透析前和透析患者組的CTRP3水平，其中血液透析患者組血清CTRP3水平明顯高于透析前組和健康人。此外，3組研究對(duì)象的血清CTRP3水平與GFR、BMI、葡萄糖、低密度脂蛋白和血小板水平呈負(fù)相關(guān)，而與肌酐水平呈正相關(guān)，其可能的機(jī)制是機(jī)體增加CTRP3水平作為終末期腎臟病炎癥增加的補(bǔ)償反應(yīng)，但這只是推測(cè)，還有待進(jìn)一步研究。

5.與炎癥及免疫性疾病

(1)抗炎機(jī)制：最近的研究表明[53,58-62]，與脂聯(lián)素類(lèi)似，CTRP3是一種有效的抗炎脂肪因子，抑制促炎通路。Kopp等[60]發(fā)現(xiàn)，CTRP3在脂肪酸、脂多糖和toll樣受體(TLR)介導(dǎo)的單核細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，抑制促炎通路，發(fā)揮抗炎作用。Weigert等[62]研究表明CTRP3通過(guò)抑制脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)與toll樣受體4(Toll-like Receptor 4，TLR4)的結(jié)合，減少單核細(xì)胞分泌TNF-a和IL-6發(fā)揮抗炎作用。Sch?ffler等[59]也指出，抑制脂多糖誘導(dǎo)的IL-6并在THP-1細(xì)胞中分泌TNF-a，降低NF-kB p65活動(dòng)，提示CTRP3的抗炎特性。

(2)免疫相關(guān)疾病：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性炎癥性疾病。Murayama等[58]的研究中，編碼CTRP3的兩種不同病因的小鼠RA模型中CTRP3表達(dá)均顯著升高，與野生型小鼠相比，C1qtnf3-/-小鼠的發(fā)病率和嚴(yán)重程度評(píng)分更高。C1qtnf3-/-小鼠對(duì)II型膠原和促炎細(xì)胞因子mRNA的抗體水平明顯高于野生型小鼠。這些研究表明，CTRP3可能是一種治療RA的藥物。

6.骨關(guān)節(jié)疾病

研究提示[32, 34]，CTRP3促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。近期一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)期婦女骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)的研究表明[63]，血清CTRP3水平在Kellgren和Lawrence(K&L)評(píng)分大于3分的病例組中明顯大于年齡匹配、無(wú)或輕度OA患者，由此推測(cè)循環(huán)的CTRP3可能是骨關(guān)節(jié)炎的臨床標(biāo)志物。

血清CTRP3在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者骨質(zhì)疏松癥的研究中[64]，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血清CTRP3水平低于正常對(duì)照組。此外，其中合并骨質(zhì)疏松癥患者CTRP3水平更低，CTRP3水平可獨(dú)立判斷患者為骨質(zhì)疏松癥，且每降低1 ng/mL的CTRP3水平可使骨質(zhì)疏松癥患者的風(fēng)險(xiǎn)增加6.9%。由此可以推斷，CTRP3在骨關(guān)節(jié)疾病中可能成為一種新的生物標(biāo)志物，對(duì)疾病預(yù)后和進(jìn)展具有預(yù)測(cè)作用，治療價(jià)值還需進(jìn)一步研究。

7.內(nèi)分泌疾病

(1)性激素相關(guān)疾?。憾嗄衣殉簿C合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種與肥胖、糖尿病、血脂異常和心血管并發(fā)癥相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，二甲雙胍是治療胰島素抵抗、肥胖和2型糖尿病的常用藥物。Tan等[20]報(bào)道，PCOS患者(200 ng/mL)CTRP3水平低于正常對(duì)照組(330 ng/mL)；二甲雙胍干預(yù)使CTRP3水平升高至272 ng/mL，且胰島素敏感性普遍改善。

(2)調(diào)節(jié)脂肪因子分泌：Li等[65]提示CTRP3可以增加脂肪因子分泌；W?lfing也發(fā)現(xiàn)高劑量CTRP3刺激小鼠脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素和抵抗素[4]。CTRP3可能彌補(bǔ)了脂聯(lián)素的缺乏，從而提供了一種解釋為什么在Davic等[66]研究中，脂聯(lián)素敲除小鼠即使喂食高脂肪飲食卻只表現(xiàn)出輕微的代謝紊亂。

8.酒精性脂肪肝

Trogen等[67]研究指出，CTRP3提高肝脂肪酸的利用率，減少三酰甘油的積累。慢性飲酒會(huì)破壞脂質(zhì)合成，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積聚，形成酒精性脂肪肝，最終導(dǎo)致酒精性肝硬化。Degroat等[68]研究發(fā)現(xiàn)，乙醇喂養(yǎng)沒(méi)有降低雄性小鼠的循環(huán)CTRP3水平，卻顯著降低了雌性小鼠的循環(huán)CTRP3水平，這可能是其升高女性對(duì)酒精的肝敏感性的機(jī)制之一。酒精誘導(dǎo)的CTRP3的減少可能是性別特異性的潛在的機(jī)制，增加了女性對(duì)酒精性肝硬化的易感性。然而，性激素對(duì)循環(huán)CTRP3水平的影響也可能參與其中，具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究，CTRP3有望成為未來(lái)研究酒精性脂肪肝新的切入點(diǎn)。

三、總結(jié)與展望

隨著轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)進(jìn)一步提高，可以通過(guò)建立小鼠模型研究更復(fù)雜的問(wèn)題，我們期待未來(lái)通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確CTRP3的內(nèi)在的作用機(jī)制和功能，為臨床疾病的診療提供新思路。