小分子藥物阿普斯特治療甲銀屑病的應(yīng)用

趙天明, 栗玉珍

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，黑龍江 哈爾濱 150086)

銀屑病是一種在遺傳基礎(chǔ)上受環(huán)境因素影響的慢性炎癥性皮膚病，典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，常累及皮膚、關(guān)節(jié)及甲等部位。研究顯示，10%～78%的銀屑病患者伴有指(趾)甲損害，其終身發(fā)病率可達90%[1]。甲銀屑病的治療周期較長，任何可被察覺的改善都需要經(jīng)過較長的治療時間[2]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)甲銀屑病與銀屑病關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)[3]，因此，積極對甲銀屑病進行早期診斷及治療愈為重要。

1 背景

甲銀屑病治療方案的選擇取決于臨床表現(xiàn)，對于僅有輕微的甲改變而不并發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎或嚴重尋常型銀屑病的患者,可局部用藥。而對于嚴重甲銀屑病、對生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響或并發(fā)中重度銀屑病皮損的患者, 建議采用系統(tǒng)用藥[2]。常見的全身性藥物，如甲氨蝶呤、阿維A和環(huán)孢素,與終末器官毒性有關(guān)，長期應(yīng)用副作用較大。而生物制劑治療的給藥方式不便利，且成本較高。在這種背景下，具有較低毒性、成本效益高，且療效確切的小分子藥物作為治療炎癥性皮膚病的新選擇出現(xiàn)。小分子藥物是具有低分子量(<1 kD)的新型試劑組，其中許多藥物具有創(chuàng)新靶點和創(chuàng)新作用機制。阿普斯特是一種小分子磷酸二酯酶4 (phosphodiesterase 4，PDE4) 抑制劑, 主要通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)促炎因子與抗炎因子的量而發(fā)揮作用。

2 阿普斯特的藥理作用

PDE4通過降解環(huán)磷酸腺苷(cAMP)而在免疫調(diào)節(jié)中起作用。阿普斯特通過抑制細胞內(nèi)PDE4使胞內(nèi)cAMP累積，進而下調(diào)促炎細胞因子表達。由于PDE4被抑制，導(dǎo)致促炎細胞因子(如TNF-α、IL-23)水平降低，而抗炎介質(zhì)(如IL-10)水平升高[5]，從而抑制免疫及炎癥反應(yīng)。阿普斯特的絕對生物利用度約為73%，血漿中濃度達到峰值的中位數(shù)約為2.5小時，食物攝入量不影響其臨床活動。阿普斯特通過CYP介導(dǎo)的氧化機制以及非CYP介導(dǎo)的水解機制進行廣泛代謝[6]。因此，與強效CYP酶活化劑共同應(yīng)用將降低血清水平和功效。臨床研究中，輕中度腎功能異?；蛑兄囟雀喂δ墚惓２粫黠@改變阿普斯特的藥代動力學(xué)，但是，對于嚴重腎功能不全的患者，建議降低劑量[6]。

3 阿普斯特的臨床評價

Nguyen等[7]回顧了阿普斯特治療指甲和頭皮銀屑病的Ⅱb和Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果。在阿普斯特治療銀屑病療效及安全性評價(effificacy and safety trial evaluating the effects of apremilast in psoriasis，ESTEEM)1中，接受阿普斯特治療的患者在第16、32和52周時的甲銀屑病嚴重指數(shù)(nail psoriasis severity index，NAPSI)分別改善了22.5%、43.6%和60.2%，達到NAPSI-50的患者分別占33.3%、45.2%和63%。在ESTEEM 2中，接受阿普斯特治療的患者在第16、32和52周時NAPSI分別改善了29%、60%和59.7%，達到NAPSI-50的患者分別占44.6%、55.4%和68.6%。另有一項ESTEEM結(jié)果同樣顯示，治療第16周時，阿普斯特30 mg每天2次治療的甲銀屑病患者與安慰劑組相比，NAPSI評分得到更大的改善，平均變化百分比：-22.5%比+ 6.5%(ESTEEM 1，P<0.0001)和-29.0%比-7.1%(ESTEEM 2，P=0.0052)，同時NAPSI-50反應(yīng)率也更高，肉眼可直接觀察到甲床及甲基質(zhì)的改變[8]。另有研究證實，阿普斯特對甲基質(zhì)和甲床銀屑病均有效[9]。由上述臨床試驗可以得出，阿普斯特對于甲銀屑病有確切且明顯的治療效果。

一項研究將226例患者隨機分為安慰劑組、阿普斯特 30 mg每天2次治療組、依那西普50 mg每周1次治療組，治療16周后，所有患者均使用阿普斯特治療至第104周。結(jié)果顯示在所有治療組中，與治療前相比，NAPSI的平均變化為-48.1%～-51.1%，66.0%～72.5%的患者達到皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology lift quality index,DLQI)分數(shù)≤5，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，且未發(fā)生新的安全性事件[10]。表明由依那西普治療轉(zhuǎn)換至阿普斯特治療是可行的，同時阿普斯特治療有效改善了患者的生活質(zhì)量，而生活質(zhì)量的改善可以增加患者的依從性及治療信心，有利于取得較好的長期治療效果。

此外，Kushwaha等[12]將阿普斯特(1 mg/mL)和成膜劑的聚合物完全溶解于由乙醇、乙酸乙酯和水(63 ∶30 ∶7)混合的溶液中，制備含有阿普斯特配方的指甲油。體外和人體研究結(jié)果顯示，阿普斯特在指甲油配方中可以較長時間保持穩(wěn)定，同時阿普斯特指甲油配方能夠使足量的阿普斯特進入并穿透甲板。與全身給藥的方式相比，局部使用含有阿普斯特成分的指甲油，靶向性更強，且指甲油這種特殊劑型可以形成防水膜，減少水分流失，并增加生物黏附性，為甲銀屑病的治療提供了新思路。

4 阿普斯特的安全性

阿普斯特是一種具有良好安全性及耐受性的藥物，臨床試驗及實際上市后監(jiān)測到最常見(≥5%患者)的不良反應(yīng)包括：腹瀉、頭痛、惡心、鼻咽炎和上呼吸道感染[13-14]。在治療的初始階段，這些不良事件的發(fā)生率更高，并且大多數(shù)在一段時間內(nèi)自行緩解。嚴重不良反應(yīng)報道較少，主要是心臟不良事件、慢性阻塞性肺病、腎結(jié)石和尿道感染[15]。此外，阿普斯特未顯示任何器官特異性或累積毒性[16]，已有研究顯示無需監(jiān)測生化指標[3]。阿普斯特不會靶向任何特定的細胞因子，但可以恢復(fù)促炎和抗炎環(huán)境的平衡[5]。在兩組Ⅲ期臨床試驗的銀屑病患者中對阿普斯特進行安全性分析匯總，結(jié)果顯示沒有增加機會性或潛伏性感染的風(fēng)險[15]。阿普斯特已用于治療HIV和丙型肝炎感染的銀屑病患者[17-18]。對于未成年患者、孕期及哺乳期婦女，尚未有足夠?qū)嶒炞C明其安全性，目前禁忌使用。

5 結(jié)語

隨著人們對自我形象要求的提高, 以及銀屑病甲改變對于銀屑病關(guān)節(jié)炎的診斷意義，甲銀屑病的治療逐漸被重視。而甲銀屑病的治療是一個長期過程，需要患者有較高的依從性、耐心及信心，同時注重日常護理。阿普斯特作為一種新型小分子藥物，總體安全性較好，常見的不良反應(yīng)在治療一段時間后可自行緩解, 不需要復(fù)查生化指標，且可通過口服的方式給藥，與生物制劑的注射給藥方式相比更加便利。相信隨著研究的深入及新劑型的研制，阿普斯特對于傳統(tǒng)治療效果不理想的甲銀屑病患者可提供一種新選擇，使甲銀屑病的治療方法變得更加綜合和完善。