聚焦超聲熱消融及開放血腦屏障治療腦部疾病的研究進展

羅凱旋 林愛金 陳茉弦 張留影 易沙沙 敖麗娟

聚焦超聲是一種非侵入式的新興治療方法。20 世紀初科學(xué)家就意識到超聲波的生物治療作用，2016年美國食品與藥品管理局（FDA）批準聚焦超聲用于治療原發(fā)性震顫，人們開始了大量探索聚焦超聲在腦部疾病治療方面的應(yīng)用工作。除原發(fā)性震顫外，聚焦超聲在治療帕金森病、精神病、腦腫瘤、神經(jīng)病理性疼痛等腦部疾病方面亦取得了一定研究進展。在特定參數(shù)下，聚焦超聲熱消融可經(jīng)顱骨局部毀損靶腦區(qū)，并可聯(lián)合微泡暫時、局部、可逆地開放血腦屏障，提高藥物治療效率。上述兩大作用均有益于腦部疾病的治療。本文就聚焦超聲熱消融及開放血腦屏障治療腦部疾病的研究進展綜述如下。

一、聚焦超聲的生物作用

1.熱消融作用:目前普遍將聚焦超聲的生物作用分為熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)。當超聲在生物組織中傳播時，會發(fā)生散射和吸收等現(xiàn)象，進而導(dǎo)致衰減。生物組織吸收的超聲能量被轉(zhuǎn)化為熱能，若產(chǎn)熱大于散熱，則局部組織溫度升高，溫度過高會導(dǎo)致蛋白質(zhì)等變性，最終出現(xiàn)組織凝固性壞死。依據(jù)局部作用強度（W/cm2）可將聚焦超聲分為低強度聚焦超聲和高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）。HIFU 的熱效應(yīng)主要應(yīng)用于熱消融，其消融程度取決于組織局部溫度的高低及治療時間長短。當HIFU作用于正常人腦時，局部溫度>56 ℃且持續(xù)1 s，就可達到熱消融目的，且周圍組織不會受到明顯損傷［1］。

2.聯(lián)合微泡開放血腦屏障:血腦屏障均是人們治療腦部疾病的一道難題，分子量>400 Da的分子無法通過血腦屏障，這在阻止外來毒素入腦的同時，也阻止了治療物質(zhì)的進入［2］。在適宜參數(shù)下聚焦超聲的空化作用使血腦屏障緊密連接出現(xiàn)松動。當微泡流經(jīng)聚焦超聲的聲束時，微泡內(nèi)的氣體會交替膨脹、壓縮致微泡爆裂，使組成血腦屏障內(nèi)皮細胞間的緊密連接出現(xiàn)松動，進而開放血腦屏障［3］。超聲微泡不但可以作為顯影劑，還可以作為藥物載體使用，一些難以透過血腦屏障的藥物可在聚焦超聲聯(lián)合微泡的輔助下進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮治療作用，血腦屏障的局部開放使藥物治療更具靶向性。

二、聚焦超聲熱消融及開放血腦屏障治療腦部疾病的研究進展

（一）運動障礙病

1.原發(fā)性震顫:原發(fā)性震顫是常見的運動障礙病，其發(fā)病率約為0.3%～5.6%。震顫嚴重不僅影響患者的生活質(zhì)量，干擾患者日常生活活動，還會導(dǎo)致社交窘迫甚至迫使患者提前退休。原發(fā)性震顫的發(fā)病原因和病理機制尚不清楚，主要癥狀表現(xiàn)為上肢和頭部震顫［4］。目前治療原發(fā)性震顫的一線藥物是普里米酮和心得安，非藥物療法則包括深部腦刺激等。但深部腦刺激需要人為有創(chuàng)地將電極植入大腦，患者不易接受。Elias等［5］應(yīng)用聚焦超聲對57例原發(fā)性震顫患者實施丘腦切開術(shù)，與對照組比較，接受丘腦切開術(shù)患者術(shù)后3 個月手部震顫評分平均降低了47%，生活質(zhì)量相應(yīng)提高；Schreglmann 等［6］應(yīng)用聚焦超聲消融單側(cè)小腦丘腦束，治療6 個月后患者一側(cè)手的震顫評分降低83%，生活質(zhì)量提升52%，僅出現(xiàn)短暫、輕微的步態(tài)異常不良反應(yīng)。除了良好的治療效果，聚焦超聲熱消融治療原發(fā)性震顫的療效也較持久。有研究［7］應(yīng)用聚焦超聲熱消融對67 例原發(fā)性震顫患者實施丘腦切開術(shù)并對患者進行了2 年的隨訪，術(shù)后6 個月患者的手部震顫評分平均減少55%，殘疾指數(shù)平均降低了64%，且效果在術(shù)后2 年中得到了良好維持。Park等［8］應(yīng)用相同的方法對12 例原發(fā)性震顫的患者治療并進行了長達4 年的隨訪，除了術(shù)后患者的手部震顫評分和殘疾指數(shù)有明顯改善外，還發(fā)現(xiàn)聚焦超聲丘腦切開術(shù)對原發(fā)性震顫患者的療效在術(shù)后4 年中亦得到了很好維持。共濟失調(diào)、感覺異常是聚焦超聲熱消融治療原發(fā)性震顫常見的不良反應(yīng)，術(shù)后共濟失調(diào)常有所恢復(fù)，感覺異常往往成為最常見的并發(fā)癥［9］。

2.帕金森病:帕金森病是一種常見的老年性神經(jīng)退行性疾病，其癥狀表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、僵硬及姿勢不穩(wěn)，同時可伴認知功能障礙、焦慮、抑郁等非運動癥狀。聚焦超聲治療帕金森病的研究主要涉及熱消融與基因治療。Zaaroor 等［10］應(yīng)用聚焦超聲熱消融對9 例帕金森病患者的丘腦腹中間核實施切開術(shù)，熱消融后患者當即停止了震顫，1 個月后患者帕金森病統(tǒng)一評分量表中的運動分數(shù)從24.9 分降至16.4 分，生活質(zhì)量有所改善；Na 等［11］應(yīng)用聚焦超聲對1 例55 歲的帕金森病患者內(nèi)側(cè)蒼白球進行熱消融，術(shù)后1 周患者的統(tǒng)一異動癥評定量表分數(shù)從47 分降到了22 分（降幅53%），帕金森病統(tǒng)一評分量表的各部分分數(shù)均明顯降低，患者的運動癥狀明顯改善。也有實驗［12］采用脂質(zhì)體包封質(zhì)粒DNA，借助聚焦超聲打開血腦屏障，遞送膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因進入帕金森病小鼠大腦并成功表達。隨著技術(shù)和設(shè)備的不斷發(fā)展，聚焦超聲有望成為帕金森病無創(chuàng)治療的有效手段。

（二）精神病

內(nèi)囊前肢是治療強迫癥和抑郁癥的損毀靶點之一。已有諸多研究嘗試應(yīng)用聚焦超聲熱消融內(nèi)囊前肢治療強迫癥和重度抑郁癥且取得良好效果。Jung 及其團隊［13］第一次在臨床實驗中應(yīng)用聚焦超聲對強迫癥患者內(nèi)囊前肢進行熱消融，該研究對4 例患者熱消融6 個月后發(fā)現(xiàn)，其耶魯-布朗強迫量表（YBOCS）評分平均下降了33%，漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）、漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）評分分別平均下降61.1%和69.4%，受試者均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。隨后該團隊用同樣的方法進行了另一項試驗［14］，術(shù)后 2 年 11 例強迫癥患者的 Y-BOCS、HAM-D、HAM-A 評分平均下降38%、60%、65%，且試驗期間僅觀察到頭痛等短暫的輕微不良反應(yīng)。2018 年Kim 等［15］首次應(yīng)用聚焦超聲對1 例56 歲女性重度抑郁癥患者的內(nèi)囊前肢進行了熱消融治療，術(shù)后1 周患者的HAM-D 和貝克抑郁量表評分分別下降69%和54%，隨訪12 個月效果仍較為穩(wěn)定。目前運用聚焦超聲熱消融治療精神病的研究仍然較少，但現(xiàn)有研究顯示出聚焦超聲熱消融治療精神病效果良好，對于藥物難治性精神病來說，聚焦超聲治療或可成為較理想的替代方法。

（三）腦腫瘤

1.血腦屏障的開放可增加抗腫瘤藥物的透過率進而抑制腦腫瘤生長，延長生存時間。Liu 等［16］采用替莫唑胺治療小鼠顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，利用聚焦超聲聯(lián)合微泡使血腦屏障成功局部開放，腫瘤組織內(nèi)替莫唑胺濃度增加了2.75倍。另一項采用貝伐單抗治療小鼠腦惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的實驗研究［17］，在微泡存在的前提下，研究人員運用0.4 MPa的聚焦超聲輻照小鼠大腦，該組小鼠腦組織中的貝伐單抗?jié)舛忍嵘翆φ战M（0 MPa 聚焦超聲組）的5.7 倍；相較于單純的藥物（貝伐單抗）治療組，聚焦超聲開放血腦屏障聯(lián)合藥物治療組小鼠的中位生存期延長了27 d（升幅58%）。除了化療藥物及單克隆抗體外，聚焦超聲開放血腦屏障也可增強免疫細胞［18］和免疫因子［19］的遞送效率。基于動物實驗的良好結(jié)果，聚焦超聲開放血腦屏障的臨床應(yīng)用及其安全性受到越來越多的關(guān)注。Mainprize 等［20］選取5 例惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，于腫瘤外科切除術(shù)前1 d 予以化療藥物（1 例服用阿霉素，4 例服用替莫唑胺），在患者清醒狀態(tài)下應(yīng)用聚焦超聲聯(lián)合微泡技術(shù)開放血腦屏障，MRI 圖像顯示患者的血腦屏障被成功打開；超聲輻照過程中患者表現(xiàn)出了良好的耐受性，輻照完成后未出現(xiàn)腦出血、水腫等不良反應(yīng)，臨床神經(jīng)病學(xué)檢查亦未出現(xiàn)異常；腫瘤組織活檢和生化分析表明受輻照的組織化療藥物濃度增高。該臨床試驗為聚焦超聲開放血腦屏障的臨床可行性及安全性提供了依據(jù)。

2.理論上聚焦超聲聯(lián)合微泡可逆性開放血腦屏障及熱消融均有益于腦腫瘤的治療，然而相較于開放血腦屏障，聚焦超聲熱消融治療腦腫瘤頗具挑戰(zhàn)性。Ram 等［21］運用聚焦超聲對3 例惡性膠質(zhì)瘤患者進行了熱消融，治療后MRI 圖像確認了靶組織的凝固性壞死，但是其中1 例患者由于超聲路徑上產(chǎn)生的二次聚焦損傷了右側(cè)大腦腳而導(dǎo)致輕偏癱。2010 年，McDannold 等［22］應(yīng)用聚焦超聲對3例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進行熱消融，由于設(shè)備限制未造成明顯的凝固壞死。2014 年，Coluccia等［23］報道了1 例應(yīng)用聚焦超聲對腦腫瘤部分消融的成功案例，該例63歲的惡性膠質(zhì)瘤患者接受消融后未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。由于技術(shù)和設(shè)備等限制，目前熱消融治療僅用于深部腦腫瘤（距顱骨2.5 cm 以上），以避免頭皮、頭蓋骨及周圍腦組織溫度過高而導(dǎo)致的損傷［24］。

（四）其他腦部疾病

1.聚焦超聲還被用于阿爾茲海默病、神經(jīng)病理性疼痛等疾病的治療。2010 年，Jord?o 等［25］應(yīng)用聚焦超聲打開阿爾茲海默病小鼠的血腦屏障遞送抗β-淀粉樣蛋白抗體，發(fā)現(xiàn)其可有效減少β-淀粉樣蛋白斑塊的大小和數(shù)量。隨后該團隊［26］應(yīng)用聚焦超聲輻照阿爾茲海默病小鼠的一側(cè)大腦半球，在未遞藥的情況下β-淀粉樣蛋白斑塊明顯減少，而且星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞被激活，這兩種膠質(zhì)細胞中的β-淀粉樣蛋白含量增高，提示星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞激活可能與β-淀粉樣蛋白的內(nèi)化有關(guān)。Burgess 等［27］應(yīng)用類似方法證實了上述結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病小鼠的認知功能得以改善。

2.聚焦超聲熱消融也可減輕神經(jīng)病理性疼痛。在一項臨床研究［28］中，9 例慢性神經(jīng)病理性疼痛的患者接受了聚焦超聲熱消融，2 d 后患者的疼痛平均緩解了68%。隨后，Jeanmonod等［29］也證實聚焦超聲熱消融可有效緩解神經(jīng)病理性疼痛。該研究團隊對12 例慢性神經(jīng)病理性疼痛患者進行了聚焦超聲熱消融治療，與術(shù)前比較，術(shù)后3個月和1年患者的疼痛分別緩解了49%和57%。

目前對于阿爾茲海默病、神經(jīng)病理性疼痛等疾病的治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，隨著聚焦超聲治療研究的不斷深入，該技術(shù)有望為該類疾病的臨床治療提供幫助。

三、總結(jié)和展望

聚焦超聲熱消融或聯(lián)合微泡可逆性開放血腦屏障在原發(fā)性震顫、強迫癥、腦腫瘤及神經(jīng)病理性疼痛等腦部疾病治療方面得到應(yīng)用。聚焦超聲熱消融有望成為神經(jīng)外科手術(shù)的選擇之一，相比于深部腦刺激等侵入式治療方法，聚焦超聲的作用深度可達10 cm 以上，精確至亞毫米級別［30］，空間分辨率高，這些優(yōu)點使聚焦超聲在治療腦部疾病方面有巨大潛力。然而其廣泛應(yīng)用于臨床仍存在諸多挑戰(zhàn)，由于技術(shù)和設(shè)備限制，聚焦超聲熱消融應(yīng)避免用于淺部腦腫瘤，對于腦腫瘤、原發(fā)性震顫及精神病的熱消融過程耗時較長。雖然聚焦超聲具有良好的臨床應(yīng)用前景，聚焦超聲熱消融存在靶周腦組織損傷及遠隔組織被意外損傷［21］等風險，需警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。尚需大量的臨床前研究和臨床研究以明確聚焦超聲治療腦部疾病的安全性和有效性。未來聚焦超聲技術(shù)和硬件的進步將使聚焦超聲治療更易被接受。