嗜酸性粒細(xì)胞性慢性鼻竇炎的研究進(jìn)展

陳青菊 劉俊

慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是最常見的慢性疾病之一。CRS 是一種異質(zhì)性鼻竇疾病，以鼻竇黏膜持續(xù)性炎癥為特征。根據(jù)有無息肉，慢性鼻竇炎在臨床上可分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉（CRSsNP）［1］。有文獻(xiàn)報道可以按潛在炎性特征歸類為嗜酸性粒細(xì)胞性慢性鼻竇炎（ECRS）和非嗜酸性慢性鼻竇炎（non-ECRS）［2］。ECRS 是鼻和鼻竇的炎癥病理狀態(tài)［3］。ECRS 是CRS 的一種亞型，繼發(fā)于系統(tǒng)性嗜酸性粒細(xì)胞失調(diào)［4］。ECRS 患者主要癥狀為粘膿性鼻涕，長期鼻塞，嗅覺減退以及間歇性急性發(fā)作的細(xì)菌感染，大多數(shù)鼻息肉手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者鼻息肉組織中有明顯嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，這些患者手術(shù)后有鼻息肉復(fù)發(fā)傾向。因此，ECRS 被認(rèn)為是一種難治性疾?。?］。在日本和其他東亞國家，CRS 的病理生理呈現(xiàn)種族、氣候和地理區(qū)域差異［6-8］。且嗜酸性鼻息肉在亞洲國家的絕對數(shù)量和百分比呈現(xiàn)增多的趨勢［9］。Kim 等［9］發(fā)現(xiàn)嗜酸細(xì)胞性CRSwNP 在17 年期間從24%增加至51%。以此可以推斷這種嗜酸性轉(zhuǎn)變可能是由環(huán)境引起，且炎癥模式可能隨時間改變。ECRS 是CRSwNP 在美國和歐洲的主要亞型，患病率在亞洲逐漸增加［10-12］。

1 ECRS的發(fā)病機(jī)制

嗜酸性粒細(xì)胞增多的機(jī)制尚不明確，多種病因參與ECRS 的炎癥過程［13］。真菌抗原，過敏原，細(xì)菌和細(xì)菌來源的超級抗原，可能參與ECRS 的病理生理［14］。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）增多的過程，將ECRS 分為以下亞型：（1）超抗原誘導(dǎo)的ECRS；（2）變應(yīng)性真菌性鼻竇炎；（3）非變應(yīng)性真菌ECRS；（4）阿司匹林加重性慢性ECRS。

1.1 超抗原學(xué)說 當(dāng)金黃色葡萄球菌在鼻腔及竇口黏膜上定植并且釋放超抗原，可以干擾局部T 細(xì)胞和B 細(xì)胞；金黃色葡萄球菌腸毒素誘導(dǎo)合成Th2 細(xì)胞因子IL-5 的擴(kuò)增，增加嗜酸性粒細(xì)胞的存活；IgE 抗體的局部多克隆形成，可能刺激肥大細(xì)胞連續(xù)脫顆粒；最后抑制自然存在和誘導(dǎo)產(chǎn)生的T 調(diào)節(jié)細(xì)胞，這可能對嚴(yán)重嗜酸性炎癥的持久性至關(guān)重要［15］。

1.2 阿司匹林誘導(dǎo)學(xué)說 阿司匹林加重性慢性嗜酸性鼻竇炎是鼻腔在應(yīng)用抑制環(huán)氧化酶1 型（COX-1）的非甾體抗炎藥（NSAIDs）后，以慢性嗜酸性黏膜炎癥、全鼻竇炎和鼻息肉為特征的疾?。?6-17］。其中慢性嗜酸粒黏膜炎癥與白三烯（LT）的產(chǎn)生、肥大細(xì)胞和TH2 介質(zhì)的增加以及前列腺素E2（PgE2）的減少有關(guān)［18］。

1.3 真菌學(xué)說 由對真菌炎癥反應(yīng)不同，ECRS 可分為變應(yīng)性真菌性鼻竇炎（AFS）和非變應(yīng)性真菌性嗜酸粒細(xì)胞性慢性鼻竇炎（NAF-ECRS）兩個亞型。變應(yīng)性真菌性鼻竇炎發(fā)病機(jī)制是IgE 介導(dǎo)的I 型變態(tài)反應(yīng)和IgG 介導(dǎo)的III 型變態(tài)反應(yīng)。具有過敏體質(zhì)的宿主吸入真菌孢子后，真菌孢子在鼻腔、鼻竇的黏液中生長成為活菌絲，刺激機(jī)體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)［19］。此外，真菌還可以在不依賴變態(tài)反應(yīng)的情況下，由嗜酸性粒細(xì)胞對真菌的反應(yīng)導(dǎo)致了ECRS［20］。

1.4 從基因?qū)用婵词人岷头鞘人嵝訡RSwNP CRSwNP 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的關(guān)鍵途徑，包括炎癥，免疫應(yīng)答和細(xì)胞外微環(huán)境。炎癥和免疫反應(yīng)，如細(xì)胞因子和趨化因子活性；鼻息肉的區(qū)域微環(huán)境變化，如細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和金屬肽酶活性［21］。常見的共享失調(diào)基因，包括金黃色葡萄球菌感染，HIF-1信號通路和細(xì)胞粘附分子。在細(xì)胞因子和趨化因子方面，IL-13 和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（CCL11，CCL24，CCL26）在ERSwNP 中高表達(dá)，IFN-γ 和IL-8 在非ECRSwNP 中高表達(dá)。表明ECRSwNP 具有Th2 極化和偏嗜酸性細(xì)胞浸潤，而非ECRSwNP 為Th1 極化和偏中性粒細(xì)胞浸潤［22］。在區(qū)域微環(huán)境方面，ECRSwNP 均有更高的機(jī)制酶1（MMP1）表達(dá)水平。MMP1 升高與之前研究的嗜酸性鼻息肉顯示水腫和最小膠質(zhì)沉積現(xiàn)象有關(guān)，而非嗜酸性鼻息肉表現(xiàn)致密的膠質(zhì)沉積［23］。

Wang 等［21］發(fā)現(xiàn)嗜酸性和非嗜酸性CRSwNP 具有不同的轉(zhuǎn)錄組譜，IncRNA XLOC_010280 通過調(diào)節(jié)CCL18 表達(dá)在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥中起關(guān)鍵作用。Zhang 等［24］報道在ECRSwNP 中miR-125 過表達(dá)，并參與調(diào)節(jié)先天免疫，影響干擾素途徑；miR-125b 的上調(diào)表達(dá)可以通過抑制氣道上皮細(xì)胞中的4E-BP1 蛋白表達(dá)增強(qiáng)I 型IFN 表達(dá)，這可能有助于嗜酸性粒細(xì)胞CRSwNP 中黏膜嗜酸性粒細(xì)胞增多。

2 血嗜酸性粒細(xì)胞和黏膜嗜酸性粒細(xì)胞

較多研究表明，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多與鼻竇黏膜高比例的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤間存在關(guān)聯(lián)［25］。血液嗜酸性粒細(xì)胞增多可用作組織嗜酸性粒細(xì)胞炎癥指標(biāo)增高的替代物［26-27］。與組織病理學(xué)參數(shù)比較，因血液較易獲得，外周嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)是一個方便的生物標(biāo)志物。Hu 等［27］設(shè)定血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)≥0.215×109/L 或血液嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥3.05%作為區(qū)分中國成年人嗜酸性粒細(xì)胞和非嗜酸性粒細(xì)胞CRSwNP 的臨界值。然而，各種疾病和因素，包括過敏，自身免疫性疾病，藥物反應(yīng)，寄生蟲感染和皮質(zhì)類固醇治療，可以改變循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)。因此，Lou 等［28］也證實血液嗜酸性粒細(xì)胞增多不一定反應(yīng)組織嗜酸性粒細(xì)胞增多，且其可預(yù)測性有限。嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是這種疾病最重要的炎癥細(xì)胞［29］，但簡單的基于血液上的評估是有限的，組織內(nèi)活化的嗜酸性粒細(xì)胞的積累才是診斷嗜酸性粒慢性鼻竇炎的標(biāo)志［28］。組織中Eos浸潤程度是預(yù)測復(fù)發(fā)的最佳指標(biāo)［30］。根據(jù)既往研究提示，用于預(yù)測ECRS 復(fù)發(fā)的可能性，中國患者的截斷值為55eos/HPF 或27%/HFP［31］。Lou 等［28］報道中國CRSwNP 患者聚類分析中指出，與復(fù)發(fā)相關(guān)的5 個不同簇，嗜酸性粒細(xì)胞占優(yōu)勢的CRSwNP（組織嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥54.5%）顯示最高的息肉復(fù)發(fā)率為98.5%。綜合已發(fā)表的對嗜酸性粒細(xì)胞的研究，黏膜嗜酸性粒細(xì)胞增多的評估可以成為臨床診療的一部分［2］。

3 CT檢查

作為非侵入性檢查，計算機(jī)橫斷掃描（CT）檢查有助于ECRS 的診斷。研究發(fā)現(xiàn)，鼻竇CT 的嚴(yán)重程度與循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)的增加存在相關(guān)性［32］。篩竇黏膜嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤程度與CT 檢查的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性［33］。在ECRS 中，篩竇顯性渾濁，特別在早期階段的后篩竇和嗅裂，而在非ECRS 中，上頜竇顯示晚期的顯性渾濁［34］?；贚und-Mackay 評分系統(tǒng)，Meng 等［35］研究認(rèn)為，篩竇/上頜竇（E/M）CT 評分比最佳截斷值>2.59，CRSwNP 的敏感性為94%，特異性為90%。日本流行病學(xué)調(diào)查用于診斷難治性嗜酸性粒慢性鼻竇炎（JESREC）評分系統(tǒng)，JESREC 評分系統(tǒng)在CT 掃描基礎(chǔ)上評估鼻腔雙側(cè)病變、鼻息肉、血液嗜酸性粒細(xì)胞增多、篩竇病變?yōu)橹鳎?dāng)評分≥11 即可診斷為嗜酸性細(xì)胞性慢性鼻竇炎［36］。

4 診斷

國內(nèi)外現(xiàn)有研究對ECRS 的定義和診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者根據(jù)ECRS 的疾病特點總結(jié)出相對完善的臨床診斷指標(biāo)［37］。（1）ECRS 患者臨床表現(xiàn)包括長期鼻塞，粘膿性鼻涕，嗅覺障礙，雙側(cè)鼻息肉和間斷性急性發(fā)作的繼發(fā)性細(xì)菌感染。（2）三個預(yù)測因子的臨界值（血液嗜酸性粒細(xì)胞百分比高于正常范圍，嗅裂評分≥1，后篩竇評分≥1）。（3）手術(shù)后易息肉復(fù)發(fā)，使用全身激素治療復(fù)發(fā)性息肉有效。

5 治療

ECRS 的治療常使用藥物和手術(shù)的聯(lián)合治療，藥物治療需要長期、規(guī)范、系統(tǒng)用藥，并進(jìn)行必要的患者教育，增強(qiáng)依從性；手術(shù)應(yīng)徹底清除病變組織，盡可能擴(kuò)大各鼻竇開口，創(chuàng)造寬敞的給藥和術(shù)后隨訪處理空間［1］。

對ECRS的治療應(yīng)該根據(jù)病變分類、炎癥性質(zhì)、病情程度、前期治療情況等區(qū)別對待，根據(jù)病因?qū)W的個體化治療是臨床最重要的出發(fā)點。在臨床診療中，根據(jù)ECRS 的不同亞型采用精準(zhǔn)用藥方案，對超抗原誘導(dǎo)的ECRS，考慮金黃色葡萄球菌定植，可采用生理鹽水鼻腔沖洗，對于療效不佳或細(xì)菌生物膜形成可加用抗生素；變應(yīng)性真菌型鼻竇炎，手術(shù)切除真菌感染的黏膜和息肉，復(fù)發(fā)較常見，建議術(shù)后數(shù)周使用鼻噴和口服激素，輔以布地奈德混懸液進(jìn)行鼻腔沖洗，免疫治療可能有用；非變應(yīng)性真菌型鼻竇炎，治療同變應(yīng)性真菌鼻竇炎，但免疫治療不適用；阿司匹林加重性嗜酸性慢性鼻竇炎，使用白三烯拮抗劑治療［20］。

針對一些難治性鼻竇炎，迫切需要新的治療策略，生物制劑應(yīng)運而生。生物制劑由部分或全部由天然存在的分子制成，包括單克隆抗體、細(xì)胞因子受體等。研究表明美泊利單抗的功效，認(rèn)為人源化抗IL-5 是安全的，且對嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的鼻息肉有較好的效果［38］。有研究表明，鼻腔分泌物IL-5 水平高度預(yù)測抗IL-5 單抗的治療反應(yīng)［39］。抗IgE、抗IL-4/IL-13 等特異性抗體治療ECRS 有一定作用［40］。

6 小結(jié)

組織嗜酸性粒細(xì)胞增多存在于大多數(shù)的CRSwNP 患者中，目前西方國家比東方國家更常見。然而在亞洲炎癥的嚴(yán)重程度也在變化，且可能進(jìn)一步發(fā)展為更嚴(yán)重的2 型/嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。由于存在地理、種族和環(huán)境差異，特定地點和種族特定的截斷值可能是相關(guān)的，呈現(xiàn)全球異質(zhì)性；ECRS 是CRS 分型中治療效果欠佳的一種分型。術(shù)前可以根據(jù)臨床特征、實驗室檢查、影像學(xué)檢查分析，綜合ECRS 的疾病特點做出診斷，有利于及時告知患者可能出現(xiàn)的情況及預(yù)后，搭建更有效的醫(yī)患溝通橋梁；與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子在ECRS 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，未來可以從發(fā)病機(jī)制研究新的生物制劑，對ECRS 實現(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療。