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    新型冠狀病毒炎性因子風(fēng)暴與房顫的關(guān)系

    2020-12-18 02:22:22賈茹尹德春綜述曲秀芬審校
    疑難病雜志 2020年7期
    關(guān)鍵詞:風(fēng)暴性反應(yīng)心房

    賈茹,尹德春綜述 曲秀芬審校

    最近由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在世界蔓延。大多數(shù)患者病情穩(wěn)定,預(yù)后良好,但部分感染患者快速進(jìn)展為重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或多器官功能衰竭(MOF)并最終死亡。炎性因子風(fēng)暴是導(dǎo)致病情惡化的主要機(jī)制之一,大量炎性因子引起體內(nèi)嚴(yán)重的炎性反應(yīng)狀態(tài),而炎性反應(yīng)與心房顫動密切相關(guān)。

    1 炎性因子風(fēng)暴概述

    炎性因子風(fēng)暴(又稱細(xì)胞因子風(fēng)暴)是一種以全身性炎性反應(yīng)、高鐵蛋白血癥、血流動力學(xué)不穩(wěn)定和MOF為特征的臨床癥狀。目前為止,有Toll樣受體(TLRs)、核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NLRs)、視黃酸誘導(dǎo)基因-I樣受體(RLRs)、C型凝集素受體(CLRs)等4種模式識別受體參與炎性因子風(fēng)暴的發(fā)生[1]。當(dāng)病原微生物進(jìn)入人體時,激活TLRs,而后激活各種信號介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng),最終使核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)誘導(dǎo)多種炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)和激活子蛋白-1(AP-1)等的大量生成[2],引起機(jī)體損傷。多種疾病的進(jìn)展機(jī)制中都有炎性因子風(fēng)暴的參與,涉及多個系統(tǒng)。因此,不能把炎性因子風(fēng)暴認(rèn)定為是一種疾病,它是不同初始損傷的共同終點(diǎn),其本質(zhì)是機(jī)體免疫系統(tǒng)功能失調(diào),炎性因子會對其自身的產(chǎn)生起正反饋調(diào)節(jié),級聯(lián)產(chǎn)生大量的炎性因子最終導(dǎo)致機(jī)體損傷[3]。

    2 新型冠狀病毒中的炎性因子風(fēng)暴

    近期對入院時新冠肺炎感染患者血液的實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn),大部分患者C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及血清鐵蛋白增高,淋巴細(xì)胞絕對值降低,該結(jié)果表明,SARS-CoV-2可能主要作用于淋巴細(xì)胞,尤其是T淋巴細(xì)胞,病毒顆粒通過呼吸道黏膜傳播并感染其他細(xì)胞,在體內(nèi)誘發(fā)炎性因子風(fēng)暴,產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng),并引起外周白細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)的變化[4]。流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn),外周血CD4+和CD8+細(xì)胞的數(shù)量大大減少,而其狀態(tài)卻被過度激活,CD4+T細(xì)胞中具有高度促炎效應(yīng)的CCR4+、CCR6+、Th17細(xì)胞增加,此外,發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞有高濃度的細(xì)胞毒性顆粒[5]。T細(xì)胞的過度活化,促炎因子的大量釋放,這些都說明了嚴(yán)重的新型冠狀病毒肺炎患者體內(nèi),出現(xiàn)了炎性因子風(fēng)暴。并且,與未進(jìn)入ICU的患者相比,ICU內(nèi)的危重患者血漿中IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子(GSCF)、單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)、TNF-α等細(xì)胞因子的水平更高[6],也證實(shí)了這一點(diǎn)。

    3 新型冠狀病毒增加房顫易感性

    Yao等[7]研究發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞中NLRP3炎性小體在房顫中的作用,通過免疫印跡法評估了陣發(fā)性房顫(pAF)和持續(xù)性房顫(cAF)患者心房全組織裂解液和心肌細(xì)胞中NLRP3炎性小體的活性,并建立了表達(dá)組成性激活NLRP3的心肌細(xì)胞特異性敲入(CM-KI)小鼠模型,結(jié)果顯示,pAF和cAF患者的心房肌細(xì)胞中NLRP3炎性小體的活性增加,且NLRP3的特異性抑制劑MCC950可以減弱CM-KI小鼠的自發(fā)性房性期前收縮和房顫的發(fā)生,這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了炎性反應(yīng)與房顫息息相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究,利用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/計算機(jī)斷層掃描(CT)檢測惡性腫瘤患者心房18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)的攝取,與對照組相比,惡性腫瘤伴房顫的患者,心房FDG攝取率增高,且惡性腫瘤伴房顫組中4例尸檢心臟的病理證實(shí),在FDG攝取區(qū)域有血管外巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤[8]。說明心肌局部炎性反應(yīng)與房顫的發(fā)生關(guān)系密切,可能通過局部炎性介質(zhì)的增多,影響心臟電活動,誘發(fā)房顫。

    SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組具有較好的序列同源性[9],通過對121例SARS患者的研究發(fā)現(xiàn),心動過速是SARS-CoV最常見的心血管并發(fā)癥,并且有1例患者出現(xiàn)陣發(fā)性房顫[10]。與SARS-CoV相比,人群對SARS-CoV-2普遍易感,患有潛在慢性心血管病者更容易感染SARS-CoV-2,也更容易出現(xiàn)并發(fā)癥和危急情況,甚至死亡[11]。在感染SARS-CoV-2患者的臨床特征描述中,感染者除了有呼吸系統(tǒng)癥狀外,16.7%的患者出現(xiàn)了心律失常[12],雖然沒有提供心律失常的明確分類,但SARS-CoV-2有可能通過以下機(jī)制,影響心房的電重構(gòu)或結(jié)構(gòu)重構(gòu),增加房顫易感性。

    3.1 炎性因子風(fēng)暴引起心房電重構(gòu) 在臨床研究中曾發(fā)現(xiàn),炎性介質(zhì)與心房電學(xué)性質(zhì)有關(guān),可以引起心房電重構(gòu)。有文獻(xiàn)報道,物理刺激后P波平均持續(xù)時間增加,CRP、IL-6、TNF水平瞬時升高,但心房容積無差異,提示炎性因子的急性改變與心房電傳導(dǎo)及AF易感性有關(guān)[13]。COVID-19患者體內(nèi)T細(xì)胞過度活化,重癥患者短時間內(nèi)發(fā)生炎性因子風(fēng)暴,IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、TNF-α等炎性因子大量釋放,其中多種炎性因子已被證明與房顫的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。如經(jīng)IL-6預(yù)處理的大鼠心房組織,即使輕微的張力也可以導(dǎo)致房顫的發(fā)生[14]。與竇性心律組相比,房顫患者心房組織中TNF- α表達(dá)水平升高,T型鈣通道亞基mRNA表達(dá)水平降低, TNF-α可能憑借通道功能損傷和下調(diào)通道蛋白表達(dá)的方式,降低心房肌細(xì)胞T型Ca2+電流,參與房顫的發(fā)生[15]。

    3.2 心肌損傷 SARS-CoV主要通過刺突蛋白(S蛋白)與細(xì)胞膜上表達(dá)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)蛋白結(jié)合侵犯人體[16],與SARS-CoV相比,SARS-CoV-2的S蛋白與人類ACE2有更強(qiáng)的結(jié)合親和力[11]。研究發(fā)現(xiàn),ACE2在心肌細(xì)胞及周細(xì)胞等心臟細(xì)胞中均有表達(dá),且ACE2在心臟的表達(dá)高于作為該病毒主要靶器官的肺,表明心臟可能存在感染易感性[17],是SARS-CoV-2導(dǎo)致心肌損傷的關(guān)鍵。在疫情初期的COVID-19患者臨床特征描述中發(fā)現(xiàn),有12%的患者出現(xiàn)了急性心肌損傷也證實(shí)了這一點(diǎn)[4]。心房心肌病可由炎性反應(yīng)引起,重癥COVID-19患者體內(nèi)發(fā)生炎性因子風(fēng)暴,強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)狀態(tài)很可能導(dǎo)致心房心肌病的發(fā)生發(fā)展[18]。研究發(fā)現(xiàn),有基礎(chǔ)心臟疾病(如高血壓、冠心病、心肌病)的患者,在感染SARS-CoV-2后,更易發(fā)生心肌損傷,使TnT水平升高,患者可有更嚴(yán)重的呼吸功能障礙和更低的氧分壓[19],這些基礎(chǔ)心臟病本身已經(jīng)對心臟結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響,而COVID-19患者體內(nèi)嚴(yán)重的炎性反應(yīng)狀態(tài)甚至是炎性因子風(fēng)暴和低氧血癥等,都會加重心房心肌病。近期,在對感染者進(jìn)行的病理解剖中,發(fā)現(xiàn)了心肌間質(zhì)中有少量單個核細(xì)胞的炎性浸潤[5],表明COVID-19患者存在心肌局部炎性反應(yīng),它可以通過多種機(jī)制,影響心房重構(gòu),誘發(fā)房顫。COVID-19患者發(fā)病時最常見的癥狀是發(fā)熱[4],發(fā)熱可以使患者心率加快??焖俜啃孕膭舆^速可導(dǎo)致鈣超載,介導(dǎo)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、膜功能障礙、能量消耗和低度炎性反應(yīng)的發(fā)生[20],這些均是導(dǎo)致心房重構(gòu)、誘導(dǎo)房顫發(fā)生的危險因素。而房顫可能是在劑量—反應(yīng)關(guān)系中被觸發(fā)的,全身受累及感染越嚴(yán)重,房顫的發(fā)生率越高[21]。COVID-19患者免疫系統(tǒng)過度激活,血清中促炎因子水平升高,并級聯(lián)釋放大量的炎性因子,引起全身性炎性反應(yīng),或炎性因子聚集于心房,引起心房心肌病,增加房顫易感性。

    3.3 腎素—血管緊張素系統(tǒng)改變 ACE2是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的同工酶,裂解血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產(chǎn)生Ang (1~7),發(fā)揮抗炎和抗重構(gòu)的作用[22]。SARS-CoV-2通過病毒表面的S蛋白與ACE2結(jié)合而入侵人體,使ACE2的表達(dá)減少,進(jìn)而導(dǎo)致AngⅡ局部升高。AngⅡ可以通過刺激促炎細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8和TNF-α)的產(chǎn)生和直接激活免疫細(xì)胞來增加炎性反應(yīng),而TNF-α、IL-2、血小板源性生長因子(PDGF)等細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài),引起肺靜脈異常觸發(fā),縮短心房動作電位持續(xù)時間[13]。經(jīng)AngⅡ處理的小鼠,依賴CD11b和CD18整合素,使心房中性粒細(xì)胞浸潤增加[23],心房的局部炎性反應(yīng),也會導(dǎo)致心房重構(gòu),最終引起房顫。AngⅡ也是引起纖維化的復(fù)雜信號系統(tǒng)之一,尤其是AngⅡ 1型受體,屬于主要的促纖維化細(xì)胞膜受體,也可以產(chǎn)生活性氧[24],當(dāng)AngⅡ局部升高時,促進(jìn)心房纖維化的發(fā)生發(fā)展,增加了活性氧的產(chǎn)生,而心房纖維化是導(dǎo)致房顫發(fā)生的重要危險因素,活性氧也被認(rèn)為在心房纖維化和電重構(gòu)中起著潛在的重要作用,是導(dǎo)致房顫的重要介質(zhì)[13,24]。

    4 房顫的治療

    4.1 抗炎藥物干預(yù)治療 類固醇類藥物是臨床上常用的抗炎藥物,臨床試驗(yàn)表明,圍手術(shù)期內(nèi)短期應(yīng)用類固醇后,在房顫消融術(shù)后前3個月內(nèi),類固醇組的早期復(fù)發(fā)率明顯低于對照組[25]。他汀類藥物具有包括抗炎在內(nèi)的多種作用,一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,使用他汀類藥物預(yù)處理,可以顯著降低冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫的發(fā)生率[26]。秋水仙堿可以縮短炎性反應(yīng)期,是預(yù)防心臟手術(shù)術(shù)后房顫發(fā)生的有效藥物[27]。除此之外,噻唑烷二酮、羅格列酮及醛固酮受體拮抗劑等藥物,通過其直接或間接的抗炎作用,可以調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激,減輕心房重構(gòu)及纖維化,對房顫產(chǎn)生有利影響,減少房顫的發(fā)生[20]。

    4.2 精準(zhǔn)治療 當(dāng)前,射頻消融手術(shù)是治療房顫的重要策略,然而這一過程會引起一定的組織損傷。在傳統(tǒng)手術(shù)與抗炎藥物預(yù)防及治療房顫的基礎(chǔ)上,也可以利用炎性細(xì)胞因子的特異性拮抗劑,嘗試開展對房顫的精準(zhǔn)預(yù)防或治療。例如,在對全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)疾病的研究中,發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞因子IL-1β的失調(diào),并成功將IL-1受體拮抗劑阿那白滯素應(yīng)用于治療,并在隨后的的臨床對照試驗(yàn)中,證實(shí)了其有效性[3]。通過精準(zhǔn)抑制導(dǎo)致房顫的主要炎性因子來預(yù)防或治療房顫,是一種治療房顫的新思路。

    5 總 結(jié)

    大量的基礎(chǔ)及臨床研究表明,房顫與體內(nèi)的炎性反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)。病原體入侵人體,激活機(jī)體的免疫系統(tǒng),釋放促炎因子,當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)失去負(fù)反饋調(diào)節(jié)時,導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子大量釋放,最終引起炎性因子風(fēng)暴。體內(nèi)大量的炎性因子引起全身或心房局部炎性反應(yīng),使心房電重構(gòu)或者結(jié)構(gòu)重構(gòu),最終導(dǎo)致房顫。COVID-19患者體內(nèi)炎性因子水平高,重癥患者體內(nèi)發(fā)生炎性因子風(fēng)暴,且病理解剖結(jié)果證實(shí)了患者心肌間質(zhì)中有少量炎細(xì)胞的浸潤,SARS-CoV-2病毒與ACE2結(jié)合,使AngⅡ水平升高,這些均促進(jìn)了心房電重構(gòu)或結(jié)構(gòu)重構(gòu),因此應(yīng)該對COVID-19患者進(jìn)行密切的隨訪,警惕遠(yuǎn)期房顫的發(fā)生。

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