特立帕肽促進運動員骨折愈合的治療：1例報告并文獻回顧

彭陽 楊柳 陳光興 熊然

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科（重慶400038）

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是人體內(nèi)一種調(diào)節(jié)鈣、磷代謝及骨轉(zhuǎn)換的重要肽類激素，骨組織是其主要的靶器官之一[1]。PTH 在骨代謝中具有促骨形成與骨吸收的雙重作用。其對骨組織的調(diào)節(jié)是一個復(fù)雜的過程，在甲狀旁腺功能亢進的患者中PTH 能增加骨吸收而引起骨量減少；另一方面，周期性、小劑量給予PTH 有促進骨形成的作用[2]。特立帕肽（teriparatide）是人內(nèi)源性甲狀旁腺激素的活性片段（1-34）[rhPTH（1-34）]，合理的用藥方案可使特立帕肽優(yōu)先誘導(dǎo)成骨細胞活性，增加新骨在骨組織周緣的積聚[3]。隨著美國FDA 批準(zhǔn)其作為治療骨質(zhì)疏松的藥物，特立帕肽已廣泛應(yīng)用于臨床[4-6]，同時也是目前唯一被認為具有促骨形成作用的藥物[7]，且該藥不含興奮劑禁用清單內(nèi)物質(zhì)，國外有運動員使用的報道[8]。筆者應(yīng)用特立帕肽治療1例跖骨骨折的職業(yè)運動員，促進其骨折愈合，現(xiàn)結(jié)合文獻復(fù)習(xí)報告如下。

1 臨床資料

患者，男，27 歲，克羅地亞籍職業(yè)足球運動員。于訓(xùn)練對抗時被隊友踩傷腳背，患者疼痛呈銳痛，無法負重行走。查體：右足背輕度腫脹，縱向叩擊痛（+）、骨傳導(dǎo)試驗（+），未及骨摩擦感，右踝關(guān)節(jié)活動度尚可，肢端血運、感覺正常。疼痛視覺模擬評分（VAS）5分，Maryland 足功能評分45 分。傷后立即予以局部冰敷、制動處置。右足X線片（圖1A）及CT（圖1B）檢查提示：第三跖骨骨折。

右足給予石膏外固定、限制負重，同時予特立帕肽20 μg/日皮下注射，用藥時間28天，并補充鈣劑及維生素D。骨折后2周復(fù)查右足X線片示：第三跖骨骨折線尚存，可見連續(xù)骨痂通過（圖1C），于充氣行走靴保護下患肢部分負重行走。3周患肢完全負重行走，并開始雙下肢及核心力量訓(xùn)練。4周復(fù)查右足X線片示：第三趾骨骨折線模糊，骨痂明顯生長、濃聚（圖1D），于繃帶＋小夾板固定下慢跑。5周開始有球訓(xùn)練，運動負荷控制在60%，心率控制在150～160 次／分。6 周上場參加國家級頂級職業(yè)比賽，比賽中跑動、觸球足趾無疼痛，前足力量尚可。VAS疼痛評分0分，Maryland足功能評分99 分。在其后的訓(xùn)練與比賽中該運動員右足無任何不適主訴，Maryland足功能評分同6周時。

圖1 右足影像學(xué)表現(xiàn)

2 討論

2.1 PTH促進骨形成的機制

PTH 是由84 個氨基酸組成的多肽，主要功效為維持機體血鈣平衡，同時PTH 的分泌水平高低也受血鈣的調(diào)節(jié)。PTH的生理作用是增加腎臟遠球小管對鈣的重吸收，抑制近球小管對磷的重吸收，并激活腎1α羥化酶，促進腎臟合成維生素D的活性代謝產(chǎn)物1，25-二羥維生素D3[1，25-（OH）2-D3]，從而間接增加腸道對鈣的吸收，調(diào)節(jié)骨骼重構(gòu)[9]。PTH對骨轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)是一個極其復(fù)雜的過程，其不僅能刺激成骨細胞介導(dǎo)的骨形成，亦能刺激破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收。合理的用藥途徑能使PTH 的氨基末端區(qū)域與I 型甲狀旁腺素受體（PTH R1）相結(jié)合，通過酶的相互作用，使得活化蛋白激酶C磷酸化，進而激活成骨細胞[10]。在對成骨細胞施加了PTH后，通過基因芯片分析可知，由于PTH具備促骨細胞分化的能力[11]，所以間歇性應(yīng)用PTH 能發(fā)揮其促進骨骼合成的效應(yīng)。通常認為，PTH 能促進成骨細胞分化，是由于它能引起細胞從細胞周期中脫離，這與PTH通過介導(dǎo)調(diào)節(jié)破骨細胞的功能來增加成骨細胞的分化相一致。有研究發(fā)現(xiàn)，在間歇性、小劑量應(yīng)用PTH 之后，骨量水平在骨形成部位表面顯著提升，同時其所具備的骨形成標(biāo)志物數(shù)量也明顯增加，由此提示PTH 具備促進骨形成的效應(yīng)[12]。

2.2 PTH促進骨折愈合的實驗研究

Yukata 等[13]在環(huán)氧化酶-2（COX-2）基因缺乏性的小鼠脛骨穩(wěn)定性骨折模型中進行了一項關(guān)于PTH能否促進骨折愈合的實驗，研究發(fā)現(xiàn)在小鼠骨折后10天骨祖細胞及骨痂的形成明顯減少，給予間歇性應(yīng)用rhPTH（1-34）可顯著增加骨祖細胞的增殖，在第7天恢復(fù)愈傷組織的形成，并在第10、14、21 天增強骨的形成。同時PTH（1-34）亦能增加骨骼生物力學(xué)扭轉(zhuǎn)強度，這與本研究影像學(xué)檢查所示骨痂濃聚相一致。Alkhiary等[14]在實驗中為270只雄性Sprague-Dawley 大鼠施加了標(biāo)準(zhǔn)的閉合股骨骨折手術(shù)，分為三個組別，分別給予每日皮下注射rhPTH（1-34）5 μg /kg、30 μg/kg及空白對照。給藥5周后停藥，在第3周時觀察到皮下注射rhPTH（1-34）30 μg/kg 組愈傷組織在生物扭轉(zhuǎn)強度、骨礦含量及骨密度等方面較其他兩組均有提升，至術(shù)后5 周停藥時以上指標(biāo)呈顯著增長，直至術(shù)后12 周分析顯示，在骨強度及骨密度方面較對照組仍在增加。大量動物實驗證實了PTH 促進成骨的作用，不僅可以顯著促進骨折后骨痂形成，提高骨密度，還能明顯改善骨骼的生物力學(xué)強度，加速骨折的愈合。其發(fā)揮作用不僅僅起效于血腫機化階段，在骨折后期骨重建的過程中同樣發(fā)揮作用，且骨折后盡早使用PTH 療效更佳[13，14]。

2.3 特立帕肽促進骨折愈合的臨床研究

Iwata等[15]的研究發(fā)現(xiàn)特立帕肽可縮短骨質(zhì)疏松性椎體骨折的愈合時間及愈合率?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果顯示，使用特立帕肽的病人在術(shù)后6 個月的愈合率為89%，而使用雙膦酸鹽的病人愈合率為68%，其中2 例患者因骨不連不得不行手術(shù)治療。來自韓國學(xué)者的系統(tǒng)評價和meta 分析[16]納入了11 項臨床研究結(jié)果，評估特立帕肽對骨折愈合的效用。其中的6項實驗分析顯示，特立帕肽的使用能加快放射學(xué)上骨折愈合的時間。盡管嚴(yán)格的系統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)最終得出了骨折愈合“無差異”的結(jié)果，但該研究表明特立帕肽的使用沒有任何不良效應(yīng)，仍然是促進骨折愈合的一種理想藥物。在確保用藥安全性的前提下，特立帕肽能縮短骨折的愈合時間、提高患者的生活感受，降低骨折后的并發(fā)癥及死亡率[17]。

2.4 特立帕肽對于運動員骨折后早日重返賽場的意義

分析該運動員發(fā)生骨折的原因?qū)崒僦苯颖┝λ?，但也不排除合并?yīng)力性骨折的可能，因為一次對抗時踩腳并非高能量暴力，大多時候不足以造成骨折。其受傷時間處于賽季中后期，正是身體機能積累性勞損達到高峰的時期，受傷部位為右足跖骨，也是應(yīng)力性骨折的好發(fā)部位[18]。應(yīng)力性骨折的發(fā)生是從骨皮質(zhì)的微裂開始的，其X 線片影像學(xué)特征為骨皮質(zhì)斷裂的不完全骨折可伴鄰近骨膜的增厚[19]，該運動員的影像特征與之相符。高強度的訓(xùn)練和激烈的對抗使得骨的應(yīng)力集中，發(fā)生骨小梁結(jié)構(gòu)的微損傷，骨組織在自身修復(fù)過程中反復(fù)受到外力刺激，致使骨形成產(chǎn)生障礙，重復(fù)這一過程，骨吸收明顯高于骨形成，終將導(dǎo)致骨皮質(zhì)發(fā)生斷裂，所以避免骨骼的疲勞積累及過度的外力刺激是預(yù)防應(yīng)力性骨折的關(guān)鍵。對運動員來說，除每天要攝取充分的營養(yǎng)物質(zhì)，補充體能消耗的能量和水、電解質(zhì)以外，還應(yīng)適當(dāng)增加鈣和維生素D的攝入，即便是短時間的補充鈣和維生素D 也能夠增加骨密度，減低運動員應(yīng)力性骨折的發(fā)生率[20]。

Miller 等[21]回顧性分析了38 名田徑運動員發(fā)生應(yīng)力性骨折后恢復(fù)無限制運動的預(yù)期時間。對于Kaeding-Miller 分級為Ⅱ級或Ⅲ級的應(yīng)力性骨折（該運動員為Ⅲ級），不論損傷部位，恢復(fù)無限制運動的平均時間為12～13周。Gende[22]報道了一名18歲的國家大學(xué)體育協(xié)會（NCAA）一級女子體操運動員，左髖臼發(fā)生應(yīng)力性骨折后16周臨床癥狀無改善，磁共振掃描示左髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)輕微硬化，但骨折線依然清晰可見。給予特立帕肽20 μg/日治療12 周，在傷后23 周時疼痛明顯緩解，27周時癥狀完全消失，磁共振提示骨折愈合。該足球運動員發(fā)生右足第三跖骨骨折后，給予注射特立帕肽20 μg/日×28日，并補充維生素D 及鈣劑，骨折后5周開始跟隊訓(xùn)練，6 周重返賽場。總之，對于已發(fā)生骨折的患者，除了手法復(fù)位，固定，制動等骨折的基本處理原則外，盡早間斷、低劑量給予特立帕肽能促進骨痂形成，增強骨折愈合的生物力學(xué)強度，縮短康復(fù)周期，尤其對于運動員能夠早日重返賽場意義甚大。

3 總結(jié)

基礎(chǔ)實驗與臨床研究證明甲狀旁腺激素可促進骨折愈合、增加骨強度、縮短骨折愈合時間、降低手術(shù)率，筆者將特立帕肽應(yīng)用于職業(yè)運動員的骨折治療，使其盡快重返賽場，保持運動水平。在臨床工作中特立帕肽用于治療骨折、促進其愈合最優(yōu)化的用藥周期、給藥劑量及療程等問題還有待于進一步隨訪研究，實現(xiàn)臨床應(yīng)用的推廣仍需更大樣本量的研究提供強有力的證據(jù)支持。