長春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及預(yù)后觀察

宋小珍 賈亞輝 張躍強(qiáng)

肺癌中85%的患者屬于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，早期肺癌患者幾乎無臨床癥狀，容易錯(cuò)過最佳就診時(shí)間，手術(shù)切除是根治肺癌的唯一手段，針對(duì)早期肺癌患者治愈率極高[1-2]。但是，不適合手術(shù)治療的中晚期患者，需要依賴化療和放療以延長生存期。一線化療方案是含鉑雙藥，若疾病繼續(xù)進(jìn)展，需采取新型有效的治療方案[3]。目前抗血管生成治療是抑制腫瘤增殖的研究熱點(diǎn)，其中阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮生長因子2受體(VEGFR2)抑制劑，在胃癌的治療中取得較好的療效[4]。本研究討論了長春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期NSCLC患者的療效及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月至2018年6月醫(yī)院收治的90例中晚期NSCLC患者，隨機(jī)分為2組。實(shí)驗(yàn)組45例，男性23例，女性22例，年齡36～76歲，平均(52.94±5.23)歲；TNM分期：ⅡB期4例、Ⅲ期13例、Ⅳ期28例；腺癌22例、鱗癌14例、其它類型9例；體力狀況(ECOG)評(píng)分：0～2分。對(duì)照組45例，男性21例，女性24例，年齡34～75歲，平均(52.52±5.68)歲；TNM分期：ⅡB期5例、Ⅲ期15例、Ⅳ期25例；腺癌23例、鱗癌12例、其它類型10例；ECOG評(píng)分0～2分。2組患者一般資料比較無差異(P>0.05)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)病理確診為NSCLC患者；②TNM分期：ⅡB～Ⅳ期；③研究前均采取含鉑雙藥聯(lián)合化療，疾病進(jìn)展；④生存期>3個(gè)月；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他惡性腫瘤者；②合并嚴(yán)重感染及出血者；③合并血液系統(tǒng)疾病或傳染病等；④合并肝臟轉(zhuǎn)移、病毒性肝炎者；⑤孕婦或妊娠患者；⑥合并精神障礙，溝通困難；⑦合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙者。

1.3 治療方法

2組患者均在治療過程中進(jìn)行抑酸、保肝等常規(guī)處理。對(duì)照組：口服阿帕替尼，500 mg/d，連續(xù)服用直至疾病進(jìn)展，治療2個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組：采取長春瑞濱25 mg/m2，采用靜脈滴注15～20 min，1次/月；阿帕替尼用藥方式方法同對(duì)照組，治療2個(gè)月。治療結(jié)束進(jìn)行影像學(xué)檢查，并對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①2組臨床療效。治療前和治療結(jié)束后2周，進(jìn)行CT檢查，按照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，完全緩解(CR)：可見病灶消失，至少持續(xù)4周以上掃描無異常；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑縮和最大垂直直徑的乘積減小≥50%；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積減小<50%，增大<25%；疾病進(jìn)展(PD)：一個(gè)或多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積增大≥25%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總?cè)藬?shù)×100%。②2組免疫因子對(duì)比。采集化療前后患者靜脈血5 ml，取3 ml 6 h內(nèi)進(jìn)行染色處理，使用FACSCalibur流式細(xì)胞儀，F(xiàn)ACScomp軟件檢查儀器靈敏度并設(shè)置實(shí)驗(yàn)條件，利用MultiSET軟件對(duì)輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞(CD4+)、抑制/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CD8+)進(jìn)行絕對(duì)計(jì)數(shù)分析，計(jì)算兩者在T淋巴細(xì)胞中的百分比以及CD4+/CD8+比值。③2組血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR2)水平對(duì)比。在3 000 r/min離心10 min分離血清，-20 ℃保存待查。酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測血清中VEGF和VEGFR2濃度，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供。④2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)，不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、肝腎功能異常和消化道出血。⑤2組預(yù)后情況比較。對(duì)2組患者通過門診和電話隨訪1年，統(tǒng)計(jì)其1年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

治療結(jié)束后，實(shí)驗(yàn)組疾病控制率為66.67%，高于對(duì)照組42.22%(χ2=5.421，P=0.020)，見表1。

表1 2組近期療效比較/例

2.2 2組免疫因子對(duì)比

2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均低于治療前，CD8+高于治療前(P<0.05)；治療后實(shí)驗(yàn)組的CD4+/CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組免疫因子對(duì)比

2.3 2組VEGF、VEGFR2水平對(duì)比

2組治療后VEGF、VEGFR2水平均低于治療前(P<0.05)；治療后實(shí)驗(yàn)組的VEGF、VEGFR2水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組VEGF、VEGFR2水平對(duì)比

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組高血壓、手足綜合征、蛋白尿、肝腎功能異常和消化道出血等不良反應(yīng)情況相比無差異(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

2.5 2組預(yù)后情況比較

實(shí)驗(yàn)組1年生存率為71.11%(32/45)，高于對(duì)照組53.33%(24/45)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 2組NSCLC患者1年生存曲線

3 討論

根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料，肺癌在我國惡性腫瘤中的發(fā)病率和病死率均居首位，對(duì)于中晚期肺癌患者，只能依靠化療或放療手段延長生存期[6]。治療中晚期NSCLC的一線化療方案是含鉑雙藥聯(lián)合，若疾病繼續(xù)進(jìn)展，需采取二線甚至三線化療方案[7-8]。王媛等[9]研究指出順鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期NSCLC患者的治療有效率達(dá)到90%以上，療效良好且不良反應(yīng)少。針對(duì)于一線化療方案不適用的患者，有學(xué)者提出，可以利用抗血管生成的靶向藥物治療。

VEGF及其受體VEGFR2在許多腫瘤組織中呈高表達(dá)，VEGF主要誘導(dǎo)血管細(xì)胞內(nèi)皮增生和細(xì)胞重組等，可以促進(jìn)形成新毛細(xì)血管并加強(qiáng)通透性，當(dāng)兩者結(jié)合后，會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，因此，阻斷VEGF、VEGFR2的結(jié)合，可以抑制新血管的產(chǎn)生進(jìn)而延緩腫瘤發(fā)展[10-12]。阿帕替尼就是一種針對(duì)VEGFR2靶向抑制劑類藥物，有研究指出，阿帕替尼在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移食管癌的治療中，疾病控制率高達(dá)80%，患者血清VEGF、VEGFR2均有所降低[13]；長春瑞濱是通過抑制微管蛋白聚集來感染細(xì)胞有絲分裂過程的藥物，有研究稱其對(duì)VEGF也有抑制作用，可以減少VEGF與VEGFR2的結(jié)合，與阿帕替尼有協(xié)同作用[14-15]。

本研究中，實(shí)驗(yàn)組疾病控制率為66.67%，高于對(duì)照組42.22%(P<0.05)，說明長春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼的化療效果優(yōu)于單純使用阿帕替尼。除此之外，通過檢驗(yàn)2組患者血清VEGF與VEGFR2水平，發(fā)現(xiàn)治療后實(shí)驗(yàn)組的VEGF、VEGFR2水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，說明兩種藥物聯(lián)用可以進(jìn)一步降低VEGF和VEGFR2水平，抑制新血管生成，達(dá)到延緩腫瘤增長、轉(zhuǎn)移的目的。

化療對(duì)身體的免疫系統(tǒng)有一定傷害，本研究中，2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均低于治療前，CD8+高于治療前，治療后實(shí)驗(yàn)組的CD4+/CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說明兩者聯(lián)用的治療方法會(huì)讓T淋巴細(xì)胞不能正常發(fā)揮免疫作用，對(duì)患者的免疫系統(tǒng)損傷更多，提示臨床上應(yīng)同時(shí)采取恢復(fù)治療，避免中晚期NSCLC患者化療后體內(nèi)T淋巴細(xì)胞失衡。周學(xué)慧等[16]的研究指出，長春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼治療晚期乳腺癌的過程中，出現(xiàn)1例急性肝衰竭，提示兩者聯(lián)用可能對(duì)患者肝腎功能造成一定負(fù)擔(dān)。目前，尚未有阿帕替尼等藥物的推薦使用劑量，在治療中只能通過對(duì)患者病情及耐受度的分析，來確定藥物用量。本研究中2組不良反應(yīng)情況相比無差異(P>0.05)，大多數(shù)出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度均為Ⅰ～Ⅱ度，說明大部分患者對(duì)于化療劑量是可以耐受的，與既往研究一致[17]。值得注意的是2組1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與本研究納入晚期患者較多，整體生存期較短有關(guān)。

綜上所述，與單純使用阿帕替尼進(jìn)行化療治療相比，長春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼可提高中晚期NSCLC患者臨床療效，顯著降低患者血清VEGF、VEGRF2水平。