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    水飛薊賓的肝保護機制及促吸收技術研究

    2020-12-17 06:51:36閆鵬舉蘇瑾王璐璐
    中國醫(yī)藥生物技術 2020年6期
    關鍵詞:薊素薊賓水飛

    閆鵬舉,蘇瑾,王璐璐

    ·綜述·

    水飛薊賓的肝保護機制及促吸收技術研究

    閆鵬舉,蘇瑾,王璐璐

    154007 黑龍江,佳木斯大學藥學院藥劑室(閆鵬舉、蘇瑾);100050 北京,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所藥理室(王璐璐)

    水飛薊素(silymarin)是從菊科植物乳薊干燥的果實中提取的多組分混合物,是一類二氫黃酮醇與苯丙素衍生物縮合而成的黃酮木脂素類化合物[1-2]。水飛薊賓占水飛薊素的 60% ~ 70%,是水飛薊素的標志物[3-4]。水飛薊賓具有降血脂、保護心肌、抗炎、抗過敏、抗肝纖維化、保護腦組織、抗血小板聚集、改善皮膚延緩衰老、抗氧化、抗腫瘤、免疫調節(jié)等藥理作用。此外,水飛薊賓可以防止多種原因引起的肝損傷,被稱為“天然的保肝藥”。天然水飛薊賓的穩(wěn)定結構為右旋的 2R,3R(+) 異構體,結構式如圖 1 所示[5]。水飛薊賓微溶于水,在水中的溶解速度慢;并且水飛薊賓為脂不溶性藥物,在大鼠腸道上皮細胞中滲透不良,胃腸道吸收差[6],嚴重影響了臨床應用。為此,國內外學者進行大量研究,開發(fā)新劑型,采用新技術,以提高水飛薊賓的生物利用度。本文就水飛薊賓的保肝作用及機制以及促吸收技術研究進展進行綜述,旨在為其臨床應用提供科學依據(jù)。

    圖 1 水飛薊賓結構式

    1 肝保護作用及機制

    1.1 抗藥物(毒物)所致肝損傷

    水飛薊素可預防抗結核藥所致藥物性肝損傷(DILI)。一項雙盲、隨機、對照試驗證實,抗結核治療的同時服用水飛薊素與服用安慰劑相比,可以顯著降低 DILI 的發(fā)生率(3.7% vs 32.1%)[7]。石清紅等[8]對預防抗結核藥所致肝損傷效果進行了 Meta 分析,水飛薊賓預防性保肝治療組肝損傷發(fā)生率顯著低于常規(guī)抗結核治療組(= 0.27,95%CI = 0.21 ~ 0.35,< 0.01),顯示水飛薊賓對抗結核藥所致藥物性肝損傷具有預防作用。段宏秋[9]研究水飛薊賓膠囊對乙型肝炎病毒攜帶者服用抗精神病藥物所致肝損害的預防效果,選擇 110 例為觀察組,觀察組在抗精神病藥物治療的同時服用水飛薊賓膠囊 70 mg,每日 3 次。108 例為對照組,單純給與抗精神病藥物治療,不服用任何保肝藥物。結果顯示觀察組肝損害發(fā)生率為 2.72%,而對照組肝損害發(fā)生率為 13.8%,兩組比較有顯著性差異(< 0.01),并且觀察組發(fā)生肝損害時間晚于對照組,最終可以判斷水飛薊賓膠囊預防抗精神病藥物所致肝損害有明顯療效,可顯著降低藥物損害的發(fā)生率。

    對乙酰氨基酚類藥物在臨床上主要用于解熱、鎮(zhèn)痛的治療。急性肝衰竭的主要原因是由于對乙酰氨基酚在體內的大量聚集所導致的[10]。劉晨旭等[11]針對對乙酰氨基酚所致大鼠藥物性肝損傷進行了研究。將 Wistar 大鼠隨機分為正常組、模型組、水飛薊賓給藥組以及解毒護肝湯高、中、低劑量組,連續(xù)給藥 30 d,對分離血清中的天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)進行了測定,與正常組比較,模型組大鼠血清 AST、ALT、TBIL 含量均明顯升高,水飛薊賓給藥組能明顯降低模型大鼠的 ALT、AST 活性,并且對于藥物性肝損傷大鼠肝臟 MIP-1β 與 MIP-2 蛋白表達結果分析,水飛薊賓給藥組的蛋白表達量明顯降低,其次對藥物性肝損傷大鼠炎性因子 IL-6、TNF-α 表達的影響分析,與模型組比較,水飛薊賓組肝勻漿中 TNF-α 含量明顯降低,最終結果表明水飛薊賓抗乙酰氨基酚所致大鼠藥物性肝損傷有保護作用。

    水飛薊賓對于四氯化碳、順鉑、硫代乙酰胺、叔丁基過氧化氫、鉈、氟烷、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素如 amanita phalleodes 造成的肝損害有保護作用[12-13]。水飛薊賓可以通過改變肝細胞外膜的流動性、占領結合位點防止毒素吸收進入肝細胞來抑制各種異生物質的進入、抑制膜上的運輸?shù)鞍踪|以及其對肝細胞膜的攻擊和跨膜轉運,中斷其肝腸循環(huán),增強了肝細胞膜對多種損害因素的抵抗力并阻斷毒素的結合位點,從而具有良好的保肝活性[12, 14-15]。王煜等[12]研究了水飛薊賓磷脂酰膽堿復合物(spc)與水飛薊賓對四氯化碳所致小鼠肝損傷的保護作用,通過比較水飛薊賓組、spc 組、四氯化碳模型組、正常組動物血清中的 ALT、AST,顯示 spc 組小鼠血清 ALT 及 AST 的含量顯著均低于四氯化碳模型組與水飛薊賓組,表明 spc 與水飛薊賓均能減輕小鼠肝臟組織的損傷。

    1.2 抗病毒性肝炎

    由各種肝炎病毒引起的病毒性肝炎是以肝臟炎癥為特點的傳染性疾病,具有發(fā)病率高等特點。根據(jù)不同的病因、發(fā)病機制,可分為甲型、乙型、丙型、丁型四種[16]。目前,國內外相關研究表明水飛薊賓可以促進慢性病毒性肝炎患者的生化學指標迅速恢復正常,有助于改善肝炎癥狀[17]。Umetsu 等[18]研究了水飛薊賓對乙型肝炎病毒侵入的抑制作用,選用 HepG2-NTCP-C4 細胞株,首先用乙型肝炎病毒(HBV)將其感染,將不同劑量水飛薊賓加入到被感染的細胞培養(yǎng)基中,檢測感染后 13 d 培養(yǎng)上清液中 HBV-DNA 水平表明,水飛薊賓可使 HBsAg 陽性細胞(即HBV 感染細胞)呈劑量依賴性降低,100 μmol/L 水飛薊賓即可起效。用免疫熒光顯微鏡觀察 HBV 感染的 HepG2-NTCP-C4 細胞,計數(shù) HBsAg 陽性細胞時,3 個獨立實驗中陽性細胞為 2.0% ~ 0.7%。結果表明,100 μmol/L 水飛薊賓可使 HBsAg 陽性細胞減少。進一步研究水飛薊賓的抗病毒效果,在 HBV 感染時連續(xù)添加水飛薊賓,感染后 10 d,持續(xù)治療的細胞中的 HBV-DNA 水平比臨時治療的細胞中的 HBV-DNA 水平下降更多,表明持續(xù)給與水飛薊賓可以抑制 HBV 從感染細胞向其他未感染細胞的傳播。此外,比較感染后水飛薊賓治療組、抗病毒核苷類藥物恩替卡韋(ETV)治療組、水飛薊賓聯(lián)合 ETV 治療組培養(yǎng)上清液中 HBV-DNA 水平的變化。感染后 7 d,聯(lián)合治療比單純 ETV 治療或水飛薊賓治療降低更多,這一結果顯示聯(lián)合給藥治療乙肝,可以顯著提高抗病毒核苷類藥物治療乙型肝炎病毒的療效。對于水飛薊賓在臨床治療乙型病毒肝炎方面的相關研究也表明,使用水飛薊賓微生態(tài)制劑、水飛薊賓磷脂復合物、水飛薊賓葡甲胺片三種劑型分別聯(lián)合恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定對臨床患者進行治療,可以顯著降低 TNF-α、IF-6 等炎癥因子的表達,進而顯著改善了臨床患者的肝功能[19-21]。

    1.3 抗脂肪肝

    脂肪肝分為非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)和酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver disease,AFLD)。NAFLD 是一種病變主體在肝細胞,以肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征的肝病[22]。水飛薊賓可以降低由高血脂誘導引發(fā)大鼠非酒精性脂肪肝病模型的 AST、ALT 水平,改善緩解肝臟組織脂肪變性,發(fā)揮抗NAFLD作用。高華武等[23]研究了水飛薊賓對高脂誘導的 NAFLD 大鼠的調脂保肝作用,采用食用高脂飼料的方式對大鼠進行 NAFLD 動物造模,將動物分為辛伐他汀陽性藥組、水飛薊賓低、中、高劑量組與模型組,連續(xù)造模持續(xù) 8 周后,經過對三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、AST、ALT 水平的測定,發(fā)現(xiàn)水飛薊賓高、中劑量均可明顯改善肝組織脂肪變性程度;各劑量組肝系數(shù)均顯著下降(< 0.05、0.01);各劑量組均顯著降低血清 TC、TG、AST、ALT 水平(< 0.05、0.01);高、中劑量組顯著降低 LDL、升高 HDL 水平(< 0.01)。AFLD是由于大量飲酒所導致的肝損傷疾病。有研究表明,乙醇在體內經過乙醇脫氫酶氧化生成乙醛,乙醛能夠促進脂質過氧化,導致線粒體受到損害,對肝細胞直接造成損傷[16]。臨床治療研究數(shù)據(jù)表明,水飛薊賓膠囊能夠顯著治療酒精性脂肪肝,降低 TG、TC、AST、ALT 水平,改善 AFLD 患者的肝功能[24-25]。胡思琪等[26]對卡托普利與水飛薊賓聯(lián)用對大鼠酒精性脂肪肝作用進行研究,將大鼠隨機分為模型組、卡托普利組、水飛薊賓組以及聯(lián)合用藥組,檢測血清中的 ALT、AST 水平以及肝臟指數(shù)。結果顯示,水飛薊賓組以及聯(lián)合用藥組均能降低大鼠 TG、TC、ALT、AST、MDA 的含量,說明在一定程度上水飛薊賓能夠減輕肝細胞損傷,減輕酒精性脂肪肝的脂肪沉積。

    2 促吸收技術

    由于水飛薊賓水溶性差,生物利用度低,嚴重影響了其臨床應用。為此,研究者采用多種促吸收技術以期增加水飛薊賓的治療效果。

    2.1 固體分散體技術

    采用固體分散技術可抑制藥物粒子聚集,促進藥物的溶出[27]。孫欣榮等[28]分別采用F68、PVPk30、F68 與 PVPk30 聯(lián)合作為藥物載體,采用溶劑熔融法制備固體分散體,并考察了最優(yōu)工藝條件各個載體比例下水飛薊賓與異水飛薊賓兩種成分的溶出度。結果顯示,相比水飛薊賓原料制備成水飛薊素固體分散體明顯增加了水飛薊賓的釋放速率??姾>萚29]研究了水飛薊賓固體分散體膠囊在人體的生物利用度,選取了 10 名健康男性志愿者隨機自身交叉單劑量口服 77 mg 的水飛薊賓固體分散體膠囊與片劑,兩次服藥間隔在 7 d,用高效液相色譜法測定人體血漿中水飛薊賓的濃度,結果分析顯示水飛薊賓固體分散體膠囊與片劑的相對生物利用度為 219%。鄧莉等[30]選擇了尿素、PVP、泊洛沙姆 188 三種藥物載體,采用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體,結果顯示水飛薊賓的平衡溶解度為 0.040 mg/ml,水飛薊賓-PVP(1:4)、水飛薊賓-泊洛沙姆188(1:5)、水飛薊賓-尿素(1:4)固體分散體的平衡溶解度分別為 1.741、20.66、0.604 mg/ml。水飛薊賓制備成固體分散體后,溶解度顯著提高。體外釋藥結果表明,三種藥物載體形式的固體分散體都不同程度增加了水飛薊賓的溶出速率,其中水飛薊賓-泊洛沙姆 188 以 1:5、1:6 比例形成的固體分散體,溶出 50% 所需要的時間分別為 2.82 min 與 2.24 min,相比水飛薊賓原料藥的溶出速度明顯提高。

    將水飛薊賓制備成水飛薊賓固體分散體,可以顯著提高水飛薊賓的溶解度、體外溶出速率,提高了其載藥量和生物利用度,促進藥物在胃腸道的吸收,為更好地發(fā)揮藥物的療效創(chuàng)造了條件。

    2.2 環(huán)糊精包合技術

    環(huán)糊精包合技術是將藥物分子包嵌于環(huán)糊精空穴結構形成包合物的一種技術。環(huán)糊精的外部結構是親水的,內部則是一個疏水的空腔,疏水性質的藥物可以很好地被環(huán)糊精包合。水飛薊賓作為疏水性的天然藥物活性成分,制備成水飛薊賓環(huán)糊精包合物可以有效地降低藥物毒副作用,增加藥物的溶解度、分散性和穩(wěn)定性,提高其生物利用度。李范珠等[31]為提高水飛薊素的吸收速率和藥效,采用飽和水溶液法制備了水飛薊素-β-環(huán)糊精包合物,并與市售益肝靈片之間的相對累積釋放量進行了考察,結果顯示出最佳工藝條件下(水飛薊素與包合物配比為 0.75:4,包合溫度為 40 ℃,攪拌時間為 1 h,攪拌強度為 600 r/min)水飛薊素-β-環(huán)糊精包合物的釋放速率得到了顯著提升。由于 β-環(huán)糊精有許多的不足和缺點,近年來新型藥物輔料的研究傾向于使用羥丙基 β-環(huán)糊精,相比于 β-環(huán)糊精其具有更好的溶解性能。肖莉等[32]研究水飛薊素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物在大鼠體內的相對生物利用度,給大鼠口服單劑量水飛薊素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(受試樣品)和水飛薊賓膠囊劑(參比樣品),并用反相高效液相色譜法測定大鼠血漿中水飛薊賓的濃度。結果顯示,受試樣品中的水飛薊賓的相對生物利用度為(142.0 ± 38.4)%,藥物溶解與吸收都明顯增加,在大鼠體內的釋放速率提高,水飛薊賓的生物利用度明顯提高。

    環(huán)糊精包合技術目前在藥物制劑發(fā)展的過程中起到了良好的推動作用,為天然藥物化學成分諸多方面的復雜性提供了良好的解決方法,開辟出了新的思路。對于水飛薊賓難溶性性質來說,環(huán)糊精包合技術有效解決了該問題。

    2.3 制備成磷脂復合物

    磷脂復合物是將天然活性成分與磷脂(大豆磷脂或蛋黃磷脂)在非質子性溶劑中復合而成的。天然活性成分中的極性部分與磷脂的 R2 基團發(fā)生了弱相互作用,藥物-磷脂復合物分子有序排列,形成了不同于脂質體的球狀體。藥物經磷脂復合后,脂溶性增強,故能改善其經胃腸和經皮的吸收,獲得較高的血藥濃度且體內消除較慢,從而使生物利用度顯著提高,不良反應減少[33]。

    衛(wèi)世杰等[34]采用干法制粒壓片法制備水飛薊賓磷脂復合物自乳化片,并與市售益肝靈薄膜衣片的溶出情況比較。結果顯示,自乳化片中水飛薊賓溶出度可達 90%以上,而市售益肝靈薄膜衣片不足 50%。水飛薊賓磷脂復合物自微乳化片能顯著提高水飛薊賓的體外溶出和生物利用度。在此基礎上,又考察了吸收促進劑對水飛薊賓及其磷脂復合物腸道吸收的影響,采用大鼠在體單向腸灌流法研究藥物在大鼠的十二指腸、空腸、回腸及結腸的吸收情況。結果顯示,水飛薊賓及其磷脂復合物在各腸段均有吸收,以空腸和回腸段吸收較好,且其磷脂復合物在各腸段吸收均高于藥物本身。同時,應用各種吸收促進劑的結果顯示出,聚山梨醇酯對水飛薊賓及其磷脂復合物無明顯促進吸收作用,而甘膽酸鈉和卡波姆則有較弱的吸收促進作用,十二烷基硫酸鈉對水飛薊賓具有較強的促進吸收作用,而對其磷脂復合物作用較弱。聚氧乙烯氫化蓖麻油對水飛薊賓和磷脂復合物均有較強的促進作用[35]。

    將水飛薊賓制備成磷脂復合物的形式,可以促進藥物吸收,并且選擇不同適宜的吸收促進劑能夠更好地改善難溶性藥物的吸收。

    2.4 制備成脂質體、固體脂質納米粒以及納米乳

    脂質體可以在其雙隔室結構內包封多種親脂性(疏水性)和親水性藥物,是一種用于肝臟靶向遞送的生物相容性納米載體[36]。將脂質體應用于水飛薊賓,是希望水飛薊賓置于脂質體的雙分子層結構內,使藥物更加安全有效,并起到肝靶向的作用,降低藥物毒性,增強藥理作用。何文等[37]采用薄膜分散法制備水飛薊賓脂質體(SLBL),并用 N-三甲基殼聚糖(TMC)進行包覆,得到了包封率大于 75%,粒徑大小均一的 TMC-SLBL。水飛薊賓脂質體經過TMC 的包覆,電位由負電變?yōu)榱苏?,并且電位均大?15 mV,粒子間的靜電斥力大,極為穩(wěn)定。在體外釋藥的考察中,經過 TMC 包覆的水飛薊賓脂質體,能夠延緩水飛薊賓的體外釋放,在前 4 h中藥物釋放相對較快,第 4 小時累積釋放率在 10% ~ 20%之間,將水飛薊賓制備成 TMC-SLBL,生物利用度得到了顯著提升。脂質體給藥系統(tǒng)能夠顯著提高藥物的溶解性和靶向性,促進藥物更好的吸收。

    固體脂質納米粒是將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒的納米給藥系統(tǒng),其特點為毒性低、生物相容性好。于連等[38]對水飛薊賓固體脂質納米粒在大鼠體內的藥動學以及小鼠體內靶向性進行研究。實驗動物分為水飛薊賓水溶液給藥組(SLB)與水飛薊賓固體脂質納米粒水溶液給藥組(SLB-SLN),利用高效液相色譜法對不同時間血漿和各組織中水飛薊賓濃度進行檢測,結果顯示,水飛薊賓的max、1/2、(0-∞)分別為 6.812 mg/L、3.080 h、11.479 (h·mg)/L,SLB-SLNmax、1/2、(0-∞)分別為7.226 mg/L、7.795 h、36.474 (h·mg)/L,水飛薊賓固體脂質納米粒的相對生物利用度為 317.75%。藥動學的數(shù)據(jù)結果表明,水飛薊賓固體脂質納米粒能夠顯著提高藥物的溶解性和靶向性,提高藥物的生物利用度。徐希明等[39]對水飛薊賓脂質納米粒以及市售制劑的體內研究,兩者相比結果表明,水飛薊賓脂質納米粒可顯著減少水飛薊賓在胃中的滯留,增加其在血及肝中的分布,肝靶向指數(shù)為 1.81。何軍等[40]對水飛薊素固體脂質納米粒體內藥代動力學進行研究,結果表明水飛薊素固體脂質納米粒的相對生物利用度分別為 258%,說明水飛薊素固體脂質納米粒具有較高的生物利用度,固體脂質納米粒是提高難溶性藥物口服生物利用度的良好載體。

    將水飛薊賓制備成納米乳,能夠有效促進藥物在胃腸道的吸收,提高藥物的療效。高朝陽等[41]對口服水飛薊賓亞微乳大鼠體內藥代動力學進行了研究,結果顯示水飛薊賓膠囊劑的max、max、、(0-∞)分別為(1.19 ± 0.16)mg/L、(0.67 ± 0.13)h、(1.73 ± 0.03)h、(1.83 ± 0.38)(h·mg)/L,水飛薊賓亞微乳的max、max、、(0-∞)分別為(1.27 ± 0.18)mg/L、(1.92 ± 0.18)h、(3.44 ± 0.08)h、(4.72 ± 0.48)(h·mg)/L,水飛薊賓亞微乳的相對生物利用度為 257.9%,水飛薊賓制備成亞微乳劑后,有效延長了藥物在體內的滯留時間,提高了藥物口服的生物利用度。粒徑較小的亞微乳進入體內能夠充分與胃腸道表面的黏膜接觸,利于水飛薊賓的吸收,從而提高了水飛薊賓的生物利用度。

    將水飛薊賓制備成脂質體、固體脂質納米粒、納米乳等納米制劑,可以有效提高水飛薊賓的生物利用度,解決了難溶性藥物生物利用度低的問題,納米制劑學領域的研究為水飛薊賓更好的利用與開發(fā)開辟了新思路。

    3 結語與展望

    水飛薊賓作為保肝藥物廣泛應用于病毒性肝炎、藥物及毒物性肝炎、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等多種肝損傷的治療,其作用機制包括抗氧化、清除自由基、保護肝細胞膜及肝細胞、降脂等。提高其生物利用度、促進藥物的吸收是水飛薊賓制劑開發(fā)的研究重點。

    水飛薊賓的溶解性能極差,嚴重影響了其療效。將水飛薊賓運用不同的促吸收技術制備成固體分散體、包合物、磷脂復合物可提高水飛薊賓的溶解度以及體外釋放速率,促進藥物在人體的吸收,提高其生物利用度。另外,納米給藥系統(tǒng)如脂質體、固體脂質納米粒以及納米乳等也被應用于水飛薊賓制劑研究。目前,國內外對于水飛薊賓的研究方興未艾,發(fā)現(xiàn)了其越來越多的藥理活性,深入的機制探索結合有效的遞送系統(tǒng)研究將為更好地開發(fā)利用水飛薊賓提供方法與參考。

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    10.3969/j.issn.1673-713X.2020.06.012

    黑龍江省衛(wèi)生計生委科研課題(2018482);佳木斯大學優(yōu)秀學科團隊項目(JDXKTD-2019005)

    蘇瑾,Email:sj0129@163.com;王璐璐,Email:wanglulu@ imm.ac.cn

    2020-04-10

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