酒精性心肌病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展研究

張旭蘭 綜述 阮 冶 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，云南 昆明 650051）

隨著社會(huì)的發(fā)展，由飲酒造成的各種危害逐漸加大，酒癮住院率也隨之增加。我國(guó)飲酒問題成為公共衛(wèi)生問題。昆明市2005年進(jìn)行的精神與行為障礙流行病學(xué)調(diào)查資料顯示：使用酒精所致的精神與行為障礙患病率在所有的精神與行為障礙的患病率當(dāng)中排第2 位[1]。酒精性心肌?。╝lcoholiccardiomyopathy， ACM） 是指長(zhǎng)期飲酒，使心肌變性，表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大，心功能不全的一種心肌病[2]，屬繼發(fā)性心肌病之一。通過回顧文獻(xiàn)，我們將對(duì)于酒精性心肌?。ˋCM） 發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展總結(jié)如下：

一、對(duì)酒精性心肌病的認(rèn)識(shí)

1884年，病理學(xué)家Bollinger 將大量飲酒和年輕人猝死的事件聯(lián)系起來。經(jīng)過尸檢，他發(fā)現(xiàn)死者的心臟的特征為：左心室擴(kuò)大，心肌肥厚。他還發(fā)現(xiàn)在德國(guó)飲酒量較大的地區(qū)，擴(kuò)心病發(fā)生的概率較高，并由此將其命名為“慕尼黑啤酒心臟”。酒精性心肌病（ACM） 這一概念最早在1902年由William McKenzie 被提出[3]，William McKenzie 在他關(guān)于動(dòng)靜脈波動(dòng)和心臟運(yùn)動(dòng)的研究里提到：飲酒的人心臟搏動(dòng)增強(qiáng)，心臟擴(kuò)大，靜脈怒張[4]。20 世紀(jì)中期，Brigden 開始使用酒精性心肌病這一名稱，此后，確立概念：由于大量酒精的研究，能損害心肌代謝，抑制心功能。

二、流行病學(xué)

在發(fā)達(dá)國(guó)家認(rèn)為，ACM 是引起左心室功能障礙的主要原因。在美國(guó)，ACM 在非缺血性心肌病死亡人數(shù)中排第一位。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，ACM占非缺血性心肌病的3.8%～47%[4,5]。最低比率是根據(jù)美國(guó)馬里蘭州的673 例心臟衰竭的病例統(tǒng)計(jì)的。這組病例包括了擴(kuò)張性心肌病，以及高血壓性、缺血性和瓣膜性心臟病等疾病。一項(xiàng)只納入了擴(kuò)張性心肌病的歐洲研究顯示，ACM 占非缺血性心肌病的23%～47%[6]。目前關(guān)于ACM 占特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病的比率引用最多數(shù)據(jù)是McKenna 和他的同事報(bào)道的，結(jié)果為40%[3]。擴(kuò)張性心肌病作為心肌病的一種，其5年存活率只有不到50%，是臨床上常見的引起心臟衰竭的原因。大約20～40%左右的病例是由長(zhǎng)期大量喝酒造成的，稱ACM[7]。

三、長(zhǎng)期飲酒對(duì)心臟的影響

長(zhǎng)期大量飲酒可以引起心臟結(jié)構(gòu)的破壞和功能的抑制，并最終發(fā)展為心肌病。動(dòng)物模型結(jié)果表明飲酒劑量和射血分?jǐn)?shù)的改變呈線性相關(guān)。雖然酒精對(duì)心臟起到負(fù)性肌力作用，但這一效應(yīng)經(jīng)常被兒茶酚胺升高所掩蓋[8]。此外酒精還會(huì)阻滯自主神經(jīng)系統(tǒng)[9]。心肌病是最常見的酒精引起的心臟病，臨床表現(xiàn)多為心室輸出量減少，收縮力減弱，左心室或雙側(cè)心室擴(kuò)張[10,11]。研究表明，大量飲酒持續(xù)至少5年以上，才可能導(dǎo)致心肌損害[12]。慢性飲酒引起的心肌損傷動(dòng)物模型具有一定的局限性，其酒精的攝入總量依然很低[13]。酒精對(duì)左心室功能的影響是劑量依賴性的，在早期并沒有明顯的臨床癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，逐漸發(fā)展為充血性心力衰竭[14]。在早期，長(zhǎng)期大量飲酒的人，可以通過心臟超聲、胸部X 線片、心臟核磁共振等手段診斷發(fā)現(xiàn)以亞臨床舒縮功能障礙為主的表現(xiàn)[15]。在大量飲酒的男性人群中，大約1/3 的人有超聲證據(jù)顯示心臟舒張充盈功能受限，這被認(rèn)為是ACM 早期的主要改變[16,17]。長(zhǎng)期大量飲酒還會(huì)引起左心室射血分?jǐn)?shù)減少、短軸舒縮率下降、左心室直徑變大、心臟重量增加[18]。

四、ACM 的發(fā)病機(jī)制

酒精作為一種毒性物質(zhì)，可能引起心肌細(xì)胞破壞，造成心肌數(shù)目減少，間質(zhì)重塑等，進(jìn)而會(huì)影響心臟功能。酒精造成的結(jié)構(gòu)改變的機(jī)制大概包括：心肌凋亡、心肌細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)障礙、線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)改變、胞漿鈣離子流的改變、心肌纖維鈣離子的敏感性改變、線粒體氧化功能改變、蛋白合成下降、肌球蛋白的改變、L 鈣離子通道上調(diào)、氧化應(yīng)激增加、P21 表達(dá)、腎素醛固酮系統(tǒng)激活等[19]。ACM 的臨床表現(xiàn)與擴(kuò)張性心肌病非常相似，且目前尚無特異性的組織、病理、生化標(biāo)志物。目前，己經(jīng)有研究試圖揭示酒精性心肌病的病理改變特征[20]。第一個(gè)比較ACM 與特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病病理特點(diǎn)的研究是由日本學(xué)者TeragakiM及合作者在1993年發(fā)表的[21]。有研究表明過表達(dá)乙醛脫氫酶-2 能拮抗長(zhǎng)期大量飲酒所造成的小鼠心肌損害，這種效應(yīng)是通過激活一些重要信號(hào)通路蛋白的磷酸化，如ASK-1，GSK-3beta，GATA4 以及CREB 來實(shí)現(xiàn)的[22-25]。與之相反,激活或過表達(dá)乙醇脫氫酶能夠加重或加速大量酒精造成的心肌損害，提示乙醛可能部分地參與了ACM 的發(fā)病過程。實(shí)驗(yàn)研究表明抑制CYP2E1 能夠通過激活JNK，ASK-1 信號(hào)通路，減弱酒精引起的過氧化應(yīng)激造成的心肌凋亡，從而能夠減輕酒精造成的心肌損害。過表達(dá)過氧化氫酶能夠通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)及調(diào)節(jié)Akt 信號(hào)通路降低大量飲酒造成的心肌損害[26]。越來越多的證據(jù)表明，長(zhǎng)期大量飲酒引起的心肌凋亡是造成心臟功能障礙進(jìn)而發(fā)展為心臟衰竭的主要原因[27]。其次有充分的證據(jù)表明，長(zhǎng)期大量飲酒引起的心肌凋亡主要是通過產(chǎn)生大量的活性氧自由基造成。當(dāng)細(xì)胞在遭受嚴(yán)重應(yīng)激的情況下，細(xì)胞內(nèi)的活性氧自由基的產(chǎn)生和消除失去平衡，導(dǎo)致大量的活性氧自由基的產(chǎn)生。這些活性氧自由基導(dǎo)致脂質(zhì)物質(zhì)，蛋白以及DNA 的過氧化，損害了細(xì)胞維持自身正常功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，誘發(fā)凋亡，嚴(yán)重者引起壞死。此外，小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，長(zhǎng)期大量的飲酒還可以激活腎素- 醛固酮- 血管緊張素系統(tǒng)，繼而通過激活蛋白激酶C-β1（PKC-β1） 依賴的氧化氮代謝（NOX）引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，最終發(fā)展為心臟衰竭[28]。不僅如此，有研究表明酒精能夠抑制或降低心肌組織中胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1） 的表達(dá)或活性，相反地，卻會(huì)增加肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin） 的表達(dá)或活性。長(zhǎng)期大量飲酒不僅造成心肌細(xì)胞凋亡，同時(shí)還會(huì)抑制心肌組織的修復(fù)能力。這種細(xì)胞水平上發(fā)生的凋亡與修復(fù)失衡可能也是長(zhǎng)期大量飲酒造成心肌病的機(jī)制之一[29]。

五、酒精性心肌病的預(yù)后

但酒精引起的心肌損害具有一定的可逆性。研究表明，既往大量飲酒的擴(kuò)張性心肌病患者中，戒酒者左心室功能改善比少中量飲酒者更明顯。這提示我們，ACM 病人戒酒后，其遠(yuǎn)期預(yù)后應(yīng)該比特發(fā)性擴(kuò)張性心肌?。↖DCM） 要好。1996年，P.Prazak 等在European Heart Journal 上發(fā)表了ACM 與特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病預(yù)后的比較[30]。他們對(duì)23 例ACM和52 例特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪。結(jié)果表明ACM 1年、5年、10年總的存活率分別是100%、81%、81%；而特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病1年、5年、10年總的存活率分別是89%、48%、30%；ACM 的遠(yuǎn)期死亡率明顯低于特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病。2000年，L.Fauchier 等在European Heart Journal 發(fā)表了相似的研究，該研究結(jié)果表明有70%的人接受醫(yī)生建議戒酒，兩組病人心源性死亡的發(fā)生率無明顯差異[31]?？傮w來說，他們得出ACM 病人的預(yù)后要比特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病要好[32]。

六、總結(jié)

ACM 是可逆性心肌疾患，其預(yù)后的關(guān)鍵是在病程盡可能早的時(shí)候立即徹底的戒酒并積極對(duì)癥支持治療。但目前對(duì)ACM的研究多數(shù)為與擴(kuò)張性心肌病的對(duì)比性研究，針對(duì)ACM在酒精依賴患者中的發(fā)病率及治療預(yù)后仍鮮有研究。文章從多方面綜述了ACM潛在的發(fā)病機(jī)制，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。隨著社會(huì)的進(jìn)步、科技的發(fā)展，相信ACM 確切的發(fā)病機(jī)制定會(huì)明確，并為ACM的診斷與治療帶來新的突破。