DPP-4 抑制劑的藥物遺傳學研究進展

王盼

麻城市人民醫(yī)院，湖北 麻城 438300

腸道降血糖素類藥物是當今臨床醫(yī)生用于2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）治療的一類新型抗糖尿病藥，可通過改變患者的腸道降血糖素途徑來控制T2DM 患者的血糖水平。這類藥物與其他已知的口服降糖藥療效相當，而相較磺酰脲而言，其低血糖事件發(fā)生率更低［1-4］。在老年人群中，考慮使用二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制劑是明智的，因為該類藥物降低血糖水平較為溫和，對患者肌肉和總蛋白質(zhì)量的負面影響較小。低劑量的DPP-4 抑制劑對于治療中度和重度腎衰竭的患者是安全的，而這些患者禁用GLP-1 類似物［5］。

1 DPP-4 抑制劑的藥理機制

Yabe 和Seino［6］的研究指出，胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和胃抑制性多肽（Gastic Inhibitory Polypeptide，GIP）是響應(yīng)攝取葡萄糖或營養(yǎng)物質(zhì)而釋放的主要腸降血糖素激素，從而刺激了胰島β 細胞的胰島素分泌進入循環(huán)。Drucker 等［7］的研究指出，DPP-4 酶可使GLP-1 和GIP 迅速失活，最大限度地減少了二者的作用時間，導致葡萄糖刺激的胰島素分泌量減少，且β 細胞的增殖和存活也相應(yīng)減少。

Lacy［8］的研究指出，增強內(nèi)分泌作用的治療藥物DPP-4 抑制劑，如維格列汀，可阻斷DPP-4酶，從而防止活性GLP-1 和GIP 的降解，進而使HbA1c 降低0.5%～1.0%，其不良反應(yīng)少，無增重作用。在臨床前的研究中，這些新型的抗糖尿病藥物，以及內(nèi)分泌類物質(zhì)和增強劑，也增加了β 細胞的數(shù)量。Ye 等［9］研究表明，DPP-4 抑制劑激活多個基因的表達，從而導致胰島素分泌，β 細胞增殖和存活。最終，胰島素從β 細胞分泌并釋放到循環(huán)系統(tǒng)中以控制血糖水平。

2 DPP-4 基因與DPP-4 酶

美國國家生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）［10］提供的信息顯示，DPP-4 基因編碼DPP-4 酶，與腺苷脫氨酶復合物蛋白2 和T 細胞活化抗原CD26 相同。它是一種內(nèi)源性II 型跨膜糖蛋白和絲氨酸外肽酶，從多肽的N 端切割X-脯氨酸二肽。DPP-4 酶與葡萄糖、胰島素代謝及免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。該蛋白被證明是中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV）的一種功能性受體，蛋白質(zhì)模擬提示該蛋白可能與引起新冠肺炎的SARS-CoV-2 病毒具有類似的作用。DPP4 基因在破壞胰島β 細胞血糖控制機制的“腸降血糖素作用”中起著關(guān)鍵作用。

3 影響DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答的調(diào)節(jié)因子

Jamaluddin 等［11］在胰腺基因變異與T2DM 患者DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性研究中指出，在成人胰腺中，Pax4、KCNQ1、TCF7L2、KCNJ11、ABCC8、MTNR1B 和WFS1 基因的表達主要局限于β 細胞以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。研究者已經(jīng)確定這些基因是內(nèi)分泌介導作用的主要調(diào)節(jié)因子，可能影響DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答。

3.1 鉀內(nèi)向整流通道亞家族J 成員11 編碼基因

KCNJ11，全稱為鉀內(nèi)向整流通道亞家族J 成員11（Potassium Inwardly Rectifying Channel Subfamily J member 11）。NCBI［10］提供的信息顯示，鉀通道存在于大多數(shù)哺乳動物細胞中，它們參與多種生理反應(yīng)。KCNJ11 基因編碼的蛋白是一個完整的膜蛋白和內(nèi)向整流型鉀通道，該通道更傾向于允許鉀流入一個細胞，而不是從一個細胞流出。KCNJ11由G-蛋白控制，并發(fā)現(xiàn)與磺酰脲受體SUR 相關(guān)。KCNJ11 基因突變是導致嬰兒發(fā)病的家族性持續(xù)性高胰島素血癥（Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy，PHHI）的原因，這是一種常染色體隱性疾病，其特點是胰島素分泌不受管制。該基因缺陷還可能導致常染色體顯性非胰島素依賴型糖尿病II 型（Noninsulin-dependent Diabetes Mellitus Type II,NIDDM）、短暫性新生兒3 型糖尿?。═ransient Neonatal Diabetes Mellitus Type 3,TNDM 3）和永久性新生兒糖尿病（Permanent Neonatal Diabetes Mellitus,PNDM）［12-15］。

3.1.1 KCNJ11 基因多態(tài)性與T2DM 易感性 KCNJ11基因常見多態(tài)性E23K（rs5219）與T2DM 有不同程度的關(guān)聯(lián)，但在Gloyn 等［16］的研究發(fā)布之前，尚未進行大規(guī)模（約2 000 人）病例對照研究。該研究通過分析2 486 名英國受試者來評估E23K 等三個變異體的作用。研究納入了854 名T2DM 患者，1 182 名人口對照者和150 名父母-后代T2DM 患者。病例對照研究中E23K 等位基因與糖尿病相關(guān)（OR1.18，95%CI1.04～1.34，P=0.01），但并沒有顯示出與家族性糖尿病的關(guān)聯(lián)。所有病例對照資料的Meta 分析表明，E23K 等位基因與T2DM 有相關(guān)性［K 等位基因或1.23（1.12～1.36），P＜0.001；KK 基因型1.65（1.34～2.02），P＜0.001］。研究結(jié)果證實，E23K 增加了T2DM 的風險，并表明大規(guī)模的關(guān)聯(lián)研究對于糖尿病易感等位基因的識別具有重要意義。

3.1.2 KCNJ11 基因多態(tài)性與DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答Jamaluddin 等［9］為探討T2DM 患者DPP-4 抑制劑療效的臨床及遺傳預測因素，對662 例T2DM 患者進行了DPP4、WFS1 和KCNJ11 基因多態(tài)性的基因分型。應(yīng)用TaqMan SNP 基因檢測技術(shù)進行基因分型。HbA1c 測定顯示，甘油三酯水平＜1.7 mmol/L（OR2.2，95%CI1.031～4.723）、舒張壓＜90 mm Hg（OR1.7，95%CI1.009～2.892）與KCNJ11 rs 2285676（基因型CC）（OR2.0，95%CI1.025～3.767）對DPP-4 抑制劑有較高水平的治療應(yīng)答，研究表明甘油三酯、DBP和KCNJ11 rs 2285676 是T2DM 患者DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答的預測因子。該研究中，研究者使用預先設(shè)計的TaqMan?SNP 基因分型分析法［17］，按照制造商規(guī)程對KCNJ11 基因常見多態(tài)性（rs 2285676、rs 5218和rs 5210）進行基因分型。分型結(jié)果顯示，KCNJ11 rs 2285676 多態(tài)性的CC、CT 和TT 基因型的患者中對DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答良好者占比分別為37.8%、42.6%和19.6%；DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答不良的受試者中，各基因型頻度分別為25.1%、53.6%和21.3%。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 2285676 的等位基因T 與DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答相關(guān)（TvsC，OR1.3，95%CI0.749～1.390，P=0.128）。同時，KCNJ11 rs 5218 多態(tài)性的基因型AA，AG 和GG 的頻率在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者中分別為11.5%、52.7%和35.8%；而在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答不佳的受試者中分別為14.8%、41.5%和43.7%。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 5218 的等位基因G 與DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答有關(guān)（GvsA，OR1.1，95%CI0.733～1.384，P=0.538）。最后，對于KCNJ11 rs 5210 多態(tài)性分析顯示，AA，AG 和GG 基因型在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者的頻率為16.2%、56.8%和27%；而在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答不佳的受試者中分別為20.8%、51.9%和27.3%，數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 5210 的等位基因A 對DPP-4 具有保護作用。

在3 個KCNJ11 基因常見多態(tài)性中，rs 2285676與DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性最為顯著。其中，攜帶有rs 2285676 基因型CC 的受試者，其DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的概率是其他基因型受試者的2 倍（OR2.0; 95%CI1.025～3.767）。

3.2 二肽酰肽酶-4 編碼基因

在Jamaluddin 等［18］的研究中，對于DPP-4 基因而言，DPP-4 rs 2970932 多態(tài)性CC，CT 和TT 基因型的頻率在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者中分別為73%、25%和2%；在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答較差的患者中分別為77%、21.3%和1.6%，數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)等位基因C 對DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答（CvsT，OR0.8，95%CI0.626～1.537，P=0.297）。同時，DPP-4 rs 2268889 多態(tài)性AA，AG 和GG 基因型的頻率在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者中分別為14.9%、48.9%和36.5%；在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答較差的患者中分別為18.6%、44.3%和37.2%。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 2268889 等位基因A 與DPP-4抑制劑治療應(yīng)答相關(guān)（AvsG，OR0.6，95%CI0.709～1.327，P=0.691）。DPP-4 rs 1861975 多態(tài)性AA，AC 和CC 基因型的頻率在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者中分別為16.9%、41.9%和41.2%；在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答較差的患者中分別為13.1%、44.8%和42.1%；數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 1861975 等位基因C 與DPP-4 抑制劑治療反應(yīng)相關(guān)（CvsA，OR1.1，95%CI0.733～1.384，P=0.538）。然而，在最終的邏輯回歸分析中，DPP-4 基因上的3 個常見多態(tài)性與DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答均未能達到統(tǒng)計學意義上的顯著相關(guān)。

3.3 其他基因

Fonseca 等［19］的研究中指出，WFS1 基因在胰腺β 細胞中維護內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum,ER）穩(wěn)態(tài)起著重要作用。滅活β 細胞WFS1 可能破壞ER 穩(wěn)態(tài)，是導致β 細胞功能障礙的原因并進而導致T2DM。在Jamaluddin 等［9］的研究中，盡管初步分析發(fā)現(xiàn)WFS1 rs 734312 多態(tài)性也與DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答有關(guān)，但邏輯回歸分析未能達到統(tǒng)計學意義上的顯著相關(guān)。

Kalliokoski 等［20］的研究中指出，有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1b1（OATP1B1；編碼基因：SLCO1B1）是一種在肝細胞竇膜上表達的內(nèi)流轉(zhuǎn)運體，介導其底物從血液中攝取到肝臟。SLCO1B1 多態(tài)性可能影響OATP1B1 抑制劑與雷格列奈的相互作用程度。SLCO1B1 基因型對羅格列酮、吡格列酮及其代謝物的藥代動力學沒有影響。肝臟對DPP-4 抑制劑維格列汀等的清除作用也并不顯著。因此，SLCO1B1 多態(tài)性不太可能影響這些抗糖尿病患者的治療應(yīng)答。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，KCNJ11 基因與DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性最為顯著，而盡管初步分析發(fā)現(xiàn)DPP-4 基因和WFS1 基因也與DPP-4 抑制劑的治療反應(yīng)有關(guān)，但邏輯回歸分析未能達到統(tǒng)計學意義上的顯著相關(guān)。因此，需要更大樣本規(guī)模才能在未來的研究中獲得更大的統(tǒng)計意義。