他汀類藥物臨床多效性研究進(jìn)展

吳軍

天津市津南醫(yī)院，天津 300350

他汀類藥物是3-羥基-3-二酰輔酶A 還原酶抑制劑(A 3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductasem,HMG-CoA)，能夠發(fā)揮限制人體肝臟甾醇生物合成步驟達(dá)到增加低密度脂蛋白受體基因表達(dá)，最終降低其水平，緩解動(dòng)脈粥樣硬化癥狀的作用。他汀類藥物最早由美國食品藥品管理局在1987年批準(zhǔn)，上市并得到廣泛應(yīng)用后證實(shí)其降低血脂水平的作用，也就此奠定他汀類藥物對(duì)于心血管疾病一、二級(jí)預(yù)防的地位。但在最新的研究報(bào)告中提出，他汀類藥物除了會(huì)影響人類脂類水平外，還有多效性的特點(diǎn)，通過抗氧化應(yīng)激和抗炎發(fā)揮抗血栓、改善內(nèi)皮功能等效果，作用發(fā)揮的機(jī)制在于抑制甲羥戊酸參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分化增殖等關(guān)鍵生物學(xué)內(nèi)容。另外，他汀類藥物還在白細(xì)胞介素、轉(zhuǎn)化生長因子、過氧化物酶體增殖受體等當(dāng)中發(fā)揮重要作用。他汀類藥物通常分為親脂性他汀和親水性他汀，前者包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀或西立伐他汀，后者如普伐他汀、瑞舒罰他汀等等，他汀類藥物應(yīng)用后主要抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A，待其轉(zhuǎn)化甲羥戊酸，下游膽固醇生物合成和膽固醇合成減少，于是肝細(xì)胞中膽固醇水平下降，導(dǎo)致肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體表達(dá)增加，于是在血液中攝取的低密度蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)進(jìn)一步增多，形成循環(huán)，水平下降。他汀類藥物會(huì)抑制膽固醇合成，也會(huì)使得膽固醇合成的途徑中異戊二烯的產(chǎn)生減少，于是蛋白質(zhì)活性降低，細(xì)胞不斷生長、增殖、凋亡，功能發(fā)生變化。他汀類在抑制蛋白活性后，人體血管內(nèi)皮功能改善，減輕氧化應(yīng)急，也抑制患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

1 心血管系統(tǒng)疾病中應(yīng)用他汀類藥物的效果

1.1 他汀類藥物發(fā)揮降壓及保護(hù)心肌的效果臨床應(yīng)用中，他汀類藥物能夠?qū)π∪姿狲B苷進(jìn)行調(diào)節(jié)，與蛋白結(jié)合從而降低血管緊張素Ⅱ和Ⅰ型受體表達(dá)，進(jìn)而與ACEI聯(lián)合表現(xiàn)較高降壓效果。此外，因?yàn)槊窻as相關(guān)C3肉毒毒素底物1(Rac1)參與介導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化多元復(fù)合酶的激活，應(yīng)用他汀類藥物抑制Rac1，減少AngⅡ誘導(dǎo)心肌細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞過氧化物產(chǎn)生的作用，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激功效。有學(xué)者在其研究中發(fā)現(xiàn)[1]，阿托伐他汀具備慢性間歇低氧誘導(dǎo)心肌損壞的保護(hù)功效，其他文獻(xiàn)也證實(shí)阿托伐他汀能夠保護(hù)小鼠心臟毒性與生殖毒性。有研究表明[2]，阿托伐他汀對(duì)由于心肌缺血、心搏驟停以及非致死性心肌梗死患者死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率有大大降低的效果。另外，普伐他汀還能有效降低冠狀動(dòng)脈疾病患者C反應(yīng)蛋白(C reaction proteinhs,CRP)14%的水平，再如瑞舒伐他汀還具備很好地降低靜脈血栓與心血管疾病的功能[3]。

1.2 他汀類藥物在心腎綜合征中的效果在人體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)存在心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激的反應(yīng)，誘發(fā)血管炎癥或血管內(nèi)皮功能障礙。應(yīng)用匹伐他汀有助于保護(hù)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，減輕誘導(dǎo)下的心血管重構(gòu)，抑制信號(hào)通路且降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防患者出現(xiàn)腎功能不全的情況。

1.3 他汀類藥物抗炎反應(yīng)效果人體在誘發(fā)炎癥時(shí)血管系統(tǒng)活體組織對(duì)損傷因子有一定的防御作用，容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定以及血栓的情況，早期發(fā)現(xiàn)時(shí)為C反應(yīng)蛋白沉積，因此其為參與心血管病發(fā)病機(jī)制炎癥蛋白，而他汀藥物能夠降低患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C reaction proteinhs,hs-CRP)，對(duì)炎癥反應(yīng)有非常好的作用。通常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞損傷稱為是始動(dòng)環(huán)節(jié)，在炎性反應(yīng)促使下患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損壞，而激活的單核細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-4后直接對(duì)肝臟產(chǎn)生刺激，形成CRP，這時(shí)患者的血清CRP成倍增長，應(yīng)用他汀類藥物則可具有抗炎的效果。

1.4 他汀類藥物抗氧化應(yīng)激的效果其應(yīng)用的主要機(jī)制在于幫助患者改善血管內(nèi)皮功能，其中心血管系統(tǒng)中活性氧類通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)代謝產(chǎn)生，作為他汀類藥物抗氧化應(yīng)激的靶點(diǎn)，能夠很好地發(fā)揮他汀類藥物的功效。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠發(fā)揮抑制介導(dǎo)NADH氧化酶活性升高，降低NADH氧化酶亞基表達(dá)的作用，降低氧化應(yīng)激水平。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[4]，普伐他汀有助于預(yù)防因伯氨喹誘導(dǎo)紅細(xì)胞氧化損傷，而瑞舒伐他汀則能降低氧化應(yīng)激水平。

1.5 他汀類藥物調(diào)脂作用臨床研究顯示，他汀類藥物屬于HMG-CoA選擇性與競爭性的抑制劑，而甲基戊酰輔酶A應(yīng)用的作用在于將其轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，也就是包括膽固醇等的固醇前體。長期以來多項(xiàng)研究均顯示，人體的載脂蛋白B、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇血漿水平升高，都能夠促進(jìn)人體動(dòng)脈粥樣硬化的形成，而這些都是誘發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)要素，其中高密度脂蛋白膽固醇水平一旦升高，還與大幅度降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，上文已闡述。人體的肝臟就是膽固醇合成以及低密度脂蛋白清除的作用點(diǎn)和重要位置，應(yīng)用他汀類藥物后能夠有效抑制肝HMG-CoA與膽固醇合成降低血漿膽固醇與脂蛋白水平的作用，在增加肝臟細(xì)胞表面LDL受體中提高人體對(duì)低密度脂蛋白的攝取量，對(duì)應(yīng)的分解代謝也將不斷提高，于是低密度脂蛋白生成及低密度脂蛋白顆粒數(shù)都將降低，對(duì)應(yīng)的高密度脂蛋白水平提高，于是幫助患者調(diào)脂。

1.6 他汀類藥物抗血小板聚集與抑制血栓形成作用多項(xiàng)研究結(jié)果均表明，應(yīng)用他汀類藥物治療患者凝血癥狀，將直接影響患者的凝血系統(tǒng)，有效預(yù)防血栓形成，同時(shí)降低冠狀脈事件的發(fā)生。他汀類藥物幫助患者降低血小板膜膽固醇總量，有效抑制血栓素A2形成，同時(shí)改變血小板膜流動(dòng)性，達(dá)到抑制血小板聚集的功效。有學(xué)者在其研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具備的抗血小板聚集作用和hs-CRP初始水平有緊密的聯(lián)系，如通過支架植入術(shù)后再次出現(xiàn)狹窄情況的患者，其血栓與平滑肌細(xì)胞應(yīng)用的他汀類藥物概率明顯比再狹窄組織中僅有平滑肌細(xì)胞的患者更低，經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)他汀類藥物應(yīng)用后有明顯的抑制宣栓形成功效，且和纖溶酶原激活物抑制劑-1有直接的關(guān)系。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過程中平滑肌細(xì)胞增殖較多，才導(dǎo)致患者斑塊在血管腔中沉積，阻塞血管，引發(fā)疾病。應(yīng)用他汀類藥物還能很大程度抑制類異戊二烯化修飾，很好地阻斷心肌細(xì)胞信號(hào)傳功功能，達(dá)到緩解心肌細(xì)胞肥大的效果。

2 非心血管系統(tǒng)疾病應(yīng)用他汀類藥物的效果

2.1 他汀類藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效果很多研究資料均有顯示，在腦卒中、多發(fā)性硬化或帕金森疾病的治療臨床上應(yīng)用他汀類藥物均有非常高的價(jià)值[5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿托伐他汀有主降低短暫性腦缺血患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而鑒于膽固醇與低密度脂蛋白C水平為癡呆進(jìn)展的獨(dú)立因素，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與阿托伐他汀能夠很好地恢復(fù)患者線粒體酶復(fù)合體的作用，幫助其改善6-羥基多巴胺的情況，改善患者行為與生化方面的指標(biāo)。還有其他學(xué)者均證實(shí)了應(yīng)用瑞舒伐他汀對(duì)因缺血再灌注引發(fā)出現(xiàn)脊柱損傷情況的有效保護(hù)作用[6]。

2.2 他汀類藥物對(duì)炎癥免疫性疾病的效果治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎綜合征的臨床上，應(yīng)用他汀類藥物的治療關(guān)鍵在于抑制關(guān)節(jié)滑膜促炎性因子的釋放，而他汀類藥物主要降低炎性細(xì)胞因子水平，達(dá)到抑制其進(jìn)展的作用。有學(xué)者的研究顯示，通過使用辛伐他汀能夠抑制誘導(dǎo)的核因子活化與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性細(xì)胞分泌[7]。在進(jìn)行人成骨細(xì)胞培養(yǎng)過程中，應(yīng)用瑞舒伐他汀還能發(fā)揮降低白介素6(interleukin 6,IL-6)水平的作用，所以對(duì)于絕經(jīng)后女性患者骨代謝有一定的價(jià)值，還能預(yù)防炎癥導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的情況。

2.3 他汀類藥物對(duì)糖尿病的效果有學(xué)者在證實(shí)糖尿病與他汀類藥物應(yīng)用效果的研究中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀針對(duì)2型糖尿病患者有很好的效果，能夠降低患者血漿中CRP水平到47%。此外，聯(lián)合貝特類藥物還能很好地保護(hù)周圍感覺神經(jīng)預(yù)防發(fā)生病變[8]。瑞舒伐他汀則能有效降低硝基酪氨酸水平與超氧陰離子自由基，提高糖尿病患者末梢神經(jīng)傳導(dǎo)的速度，進(jìn)而對(duì)患者熱刺激痛覺反應(yīng)有緩解作用。他汀類藥物有助于預(yù)防糖尿病患者發(fā)生足潰瘍、血管病變的情況，有學(xué)者在其進(jìn)行的大鼠實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用普伐他汀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)能夠顯著改善葡萄糖不耐受與胰島素抵抗的情況。另外，有學(xué)者同樣利用小白鼠做實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)洛伐他汀、瑞舒伐他汀以及辛伐他汀都能在增加集合管細(xì)胞頂部質(zhì)膜的水通道蛋白2(Aquaporin2,AQP2)表達(dá)過程中強(qiáng)化腎臟吸收尿液水分的能力[9]。由此可見，在探究腎源性尿崩癥的臨床研究中可從他汀類藥物方向?qū)嵺`，探究新的治療方法。

2.4 他汀類藥物對(duì)多囊卵巢綜合征的效果多囊卵巢綜合征在臨床上比較常見，屬于一種內(nèi)分泌疾病，臨床表現(xiàn)有多毛癥與痤瘡等男性化癥狀，患者中有超過90%的情況均呈現(xiàn)雄激素水平升高的特征。對(duì)該疾病患者應(yīng)用他汀類藥物治療，實(shí)施途徑與機(jī)制為：①對(duì)膽固醇的合成有直接的抑制效果，減少睪酮的合成，改善患者出現(xiàn)高雄激素血癥的情況；②能夠降低胰島素與其生長因子受到糖基化水平限制的情況，還能減少小三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)酶蛋白的異戊二烯化，達(dá)到對(duì)高胰島素血癥引發(fā)內(nèi)膜增殖與類固醇生成的抑制作用，最終降低患者血漿雄激素水平。有學(xué)者在其研究中指出[10]，應(yīng)用阿托伐他汀能夠大幅度減少多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞Ki-67、脂多糖誘導(dǎo)炎癥情況，最終降低患者患發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的幾率。

3 他汀類藥物的不良反應(yīng)

應(yīng)用他汀類藥物的治療臨床上發(fā)現(xiàn)，其在抑制膽固醇生物合成的過程中，也會(huì)導(dǎo)致膽固醇合成途徑中間出現(xiàn)異戊二烯等合成減少的情況，在缺乏該元素時(shí)人體脂肪細(xì)胞與橫紋肌細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)會(huì)下調(diào)，細(xì)胞從外攝取的葡萄糖則減少，胰島素抵抗加重，導(dǎo)致胰島素分泌延遲。有學(xué)者在其研究中證實(shí)，應(yīng)用不同種類與劑量的他汀類藥物治療2型糖尿病患者，在隨訪6年的時(shí)間中發(fā)現(xiàn)，很大程度降低了患者胰島素的敏感度及分泌量，患者患發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)反而增加。在進(jìn)一步分析中，辛伐他汀與阿托伐他汀對(duì)患者血糖與糖化血紅蛋白均有提升的影響，胰島素敏感度及分泌量則有下降的影響[11]。另外氟伐他汀、洛伐他汀以及普伐他汀還會(huì)誘發(fā)患者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，如白內(nèi)障、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌病等等[12]。

4 小結(jié)

綜上所述，臨床上應(yīng)用他汀類藥物能夠降低患者血脂水平、防治動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病，發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)凋亡的效果，還能應(yīng)用在提高自身免疫和抗腫瘤中。但由于其分子結(jié)構(gòu)與理化特征的不同，其藥理作用也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此需要不斷深入研究，使其應(yīng)用價(jià)值得以挖掘和發(fā)揮。