多發(fā)性硬化腦內(nèi)鐵異常沉積的MRI 研究進展

葉海琪 陳騫藍 陳唯唯

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）好發(fā)于中青年人，是臨床常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病之一，主要病理學特征是白質(zhì)脫髓鞘及炎性細胞的浸潤，其病因及發(fā)病機制還未完全闡明［1］。目前磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是臨床上診斷和監(jiān)測MS 最重要的輔助檢查手段。常規(guī)的MRI 成像序列（包括T1WI、T2WI、FLAIR、T1C）在發(fā)現(xiàn)病灶及識別急性期強化病灶方面能力較強，但特異性不高。很多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在常規(guī)MRI 上表現(xiàn)與MS 相似，尤其是首診患者或臨床及影像表現(xiàn)不典型者更是難以鑒別。并且常規(guī)MRI 序列上的T2WI 高信號灶可以代表從水腫、炎癥、膠質(zhì)增生、脫髓鞘到完全壞死等各種病理改變，對揭示疾病的病理學及進程特異性差。近年來大量研究表明MS 患者腦內(nèi)存在鐵代謝異?，F(xiàn)象，且該現(xiàn)象與MS 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；新的磁敏感MRI 技術(shù)能對腦內(nèi)鐵沉積進行定性定量測量，為疾病發(fā)病機制的深入認識提供了新視角和信息［2］。因此，本文就鐵敏感MRI 成像技術(shù)及其在MS 中的應用價值進行綜述。

鐵的磁性及鐵敏感MRI 成像技術(shù)

1.鐵的磁性

鐵是人體必需微量元素中含量最多的一種，主要以血色素鐵和非血色素鐵兩大類存在于人體中［3,4］。鐵具有磁性，可改變局部磁場。血色素鐵的磁性取決于血紅蛋白的氧合程度及其降解產(chǎn)物，除氧合血紅蛋白呈反磁性外，去氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白、高鐵血紅蛋白、含鐵血黃素均為順磁性，其中僅高鐵血紅蛋白的順磁性較弱。非血色素鐵在體內(nèi)不同的代謝過程中可有不同表現(xiàn)形式，以鐵蛋白常見，呈現(xiàn)超順磁性。

2.各種鐵敏感MRI 成像技術(shù)

作為一類磁性物質(zhì)，鐵及鐵蛋白能顯著改變局部磁場，造成局部磁場的不均勻，使鄰近質(zhì)子失相位，導致T2*縮短及相位的改變。MRI 則利用鐵的這一特性進行成像。目前可用于鐵檢測的MRI技術(shù)主要包括T2*成像、R2*成像、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及定量磁敏感成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）［5,6］。

T2*成像是基于梯度回波序列的幅度信息，用以檢測磁場均勻性微小變化的技術(shù)。鐵沉積導致的局部磁場不均勻性會縮短氫質(zhì)子的橫向弛豫時間（T2*），使T2*信號快速衰減，在T2*WI 的幅度圖中表現(xiàn)為低信號。因此T2*可被用于檢測腦內(nèi)的鐵沉積，但T2*幅度圖不能進行定量分析。多項研究證實R2*值（1/T2*）與大腦內(nèi)的鐵濃度存在強烈的線性關(guān)系［7,8］。因此被廣泛用于腦內(nèi)鐵含量的定量評估。但R2*還受到與鐵沉積無關(guān)的宏觀磁場不均勻性及不均勻磁場中局部水擴散速率的影響，因此在反映鐵含量方面仍存在誤差［9］。

SWI 是在T2*序列的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，采用完全流動補償?shù)娜S梯度回波序列進行掃描，可同時獲得幅度圖和相位圖兩組圖像，常規(guī)MRI 僅利用了幅度信息，SWI 則利用了一直被忽略的相位信息，并經(jīng)過一系列的后處理技術(shù)將兩種圖像融合，形成獨特的圖像對比。SWI 主要是利用不同組織間的磁敏感性差異形成圖像對比。鐵蛋白是順磁性物質(zhì)，鐵蛋白的異常沉積會引起局部磁場的不均勻性，使相位角發(fā)生偏轉(zhuǎn)，進而可通過相位的變化反映出來。與傳統(tǒng)T2*序列相比，SWI 對腦組織內(nèi)鐵含量的檢測更加敏感。且SWI 測量的各腦區(qū)的相位值與鐵沉積量存在顯著的負相關(guān)性，因此利用SWI 測得的相位值可間接反映鐵的含量。有研究表明，相位在反映腦組織鐵含量方面的敏感度是R2*值的8 倍［10,11］。但相位值容易受到組織的幾何形狀以及組織相對于主磁場的方向等因素的影響，暈染偽影重，不能真實反映組織磁化率的空間分布情況。因此SWI 也只能半定量測量腦內(nèi)鐵含量。

為了更好解決磁性物質(zhì)的定量問題，近年來研發(fā)了QSM 技術(shù)。QSM 技術(shù)基于SWI 技術(shù)，兩者的數(shù)據(jù)采集方式相同，只是對相位圖的后處理方式不同。QSM 成像通過復雜的去卷積算法去除了相位卷褶偽影，消除了周圍磁源的干擾效應，僅對磁源本身而不是磁場進行成像，因此對磁源定量更準確。關(guān)基景等［12］的一項基于動物模型實驗表明，與R2*成像相比，QSM 能更敏感檢測出實驗組與對照組黑質(zhì)區(qū)域鐵沉積的差異，且相比于R2*值與鐵濃度間的線性關(guān)系（r2=0.89），QSM 測得磁化率值與鐵濃度之間的線性關(guān)系更強烈（r2=0.98）。Liu等［13］的一項研究亦提示相較于T2*WI 測得的R2*值及SWI 測得的相位值，QSM 的磁化率值在量化腦區(qū)異常鐵沉積方面的敏感度及特異度更佳。這些研究均表明QSM 在評估腦鐵含量時的符合率和敏感度均優(yōu)于目前常用的T2*、R2*和SWI 等技術(shù)，是一種更可靠的腦鐵定量方法，具有廣闊發(fā)展及運用前景。

上述鐵敏感的MRI 技術(shù)均可在1.5 T、3.0 T及更高場強的磁共振成像系統(tǒng)上實現(xiàn)。而且高場強的MRI 成像設備信噪比更高，成像效果更好。

3.影響腦內(nèi)鐵成像準確性的混雜因素

雖然鐵被認為是腦內(nèi)磁性物質(zhì)的主要來源，但腦內(nèi)其他具有順磁性或反磁性的物質(zhì)包括髓鞘及其他金屬元素，如鈣、銅、錳等的存在也會改變局部磁場，從而影響上述成像技術(shù)對鐵檢測的準確性。白質(zhì)富含髓鞘，髓磷脂是抗磁性的，因此髓磷脂含量會影響白質(zhì)中鐵檢測的準確性；但在灰質(zhì)中，髓磷脂含量較少，因此灰質(zhì)中的鐵濃度和磁化率變化具有很強的線性關(guān)系。Langkammer 等［14］的一項研究表明深灰質(zhì)中鐵濃度與QSM 測量的磁化率值的相關(guān)性（r=0.84）明顯高于白質(zhì)中鐵濃度與磁化率值的相關(guān)性（r=0.27）。顱內(nèi)其他金屬元素的存在也可能會影響鐵測量的符合率。兩種最相關(guān)的順磁性金屬是銅和錳。但在生理條件下，這些金屬濃度都遠不如鐵，不足以影響腦組織的MRI 信號［15,16］。僅在病理情況下，例如在Wilson 病（銅沉積增加）或其他肝臟疾病中，這些金屬在顱內(nèi)的濃度可能會升高到足以影響MR 信號的程度。鈣是弱的反磁性物質(zhì)，且鈣存在與年齡相關(guān)的累積現(xiàn)象［17］，因此在顱內(nèi)鈣含量高組織中（如基底節(jié)區(qū)），其對組織磁化率影響會混淆鐵的測量［18］。

總之，當前基于磁化率差異對鐵敏感的MRI技術(shù)可實現(xiàn)腦鐵含量在體定性定量檢測，盡管其準確性及特異性仍存在進一步提升空間，但目前這些技術(shù)的應用已為鐵異常沉積在MS 發(fā)病機制、臨床診斷及鑒別診斷中提供了新思路和方法。

MS 病灶內(nèi)的鐵質(zhì)沉積

1.MS 病灶內(nèi)鐵質(zhì)沉積的特征性表現(xiàn)及其病理學基礎(chǔ)

研究表明大部分MS 病灶在磁敏感成像序列上呈結(jié)節(jié)狀和/或環(huán)狀順磁性表現(xiàn)，部分病灶可見中央靜脈征（central venous sign，CVS），盡管這些征象出現(xiàn)的比例因各研究的抽樣不同而有所差別，但目前仍被認為是MS 病灶的特異性征象，有助于MS 診斷鑒別［19,20］。

組織病理學研究表明MS 病灶局部順磁性增加的病理基礎(chǔ)有兩個，一是病灶中心主要為髓鞘脫失，髓鞘完整性破壞導致病灶局部抗磁性減弱；二是病灶邊緣吞噬鐵的小膠質(zhì)細胞及巨噬細胞致使病灶局部順磁性明顯增加，與SWI 上MS 病灶周邊的順磁性環(huán)相對應［21］。Dal-Bianco 等［22］結(jié) 合尸檢病理學及SWI 進一步研究，發(fā)現(xiàn)SWI 上病灶周邊出現(xiàn)順磁性環(huán)的MS 病灶病理上與緩慢擴張的慢性活動期病灶對應。各種病因?qū)е律偻荒z質(zhì)細胞及髓鞘破壞，致其內(nèi)儲存的鐵釋放到細胞外間隙，被小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞攝取，鐵的攝取會促進小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的M1 極化，促進炎癥進展，使病灶處于緩慢擴張的慢性活動期［23］。最近一項QSM-MRI 和PK11195 PET 成像對比研究也表明，在QSM 成像上有邊緣高信號環(huán)（順磁性環(huán)）的MS 病灶表現(xiàn)為PK11195 攝取增高區(qū)，提示病灶處于炎性狀態(tài)，而結(jié)節(jié)狀QSM 高信號病灶在PK11195 PET 上卻無此表現(xiàn)［24］，也進一步說明了病灶周邊順磁性環(huán)出現(xiàn)提示病灶處于緩慢擴張的慢性活動期。

正因MS 病灶中脫髓鞘和鐵質(zhì)沉積這兩種病理改變共存，僅用一種磁敏感成像術(shù)定量鐵往往是兩者疊加的結(jié)果。因而，有研究［25,26］利用髓鞘和鐵對組織R2*和QSM 值具有不同影響的特性 （脫髓鞘降低R2*但增加QSM 值，而鐵沉積會增加R2*和QSM 值），聯(lián)合應用R2*和QSM 序列，可在一定程度把鐵沉積及脫髓鞘對圖像對比度的貢獻區(qū)分開來，更準確地推斷定量鐵敏感MRI 上病灶信號改變對應的潛在組織病理學。

2.MS 病灶內(nèi)鐵沉積呈動態(tài)變化過程

Chen 等［27］基于QSM 成像技術(shù)研究結(jié)果表明，MS 病灶內(nèi)的鐵在病灶形成初期或處于炎癥期時（強化病灶）鐵沉積不明顯，隨著病灶從強化變?yōu)榉菑娀瘯r鐵沉積迅速增加，并持續(xù)至2～4 年到達高峰，而到病灶形成8 年左右逐漸下降至周圍正常白質(zhì)水平。Zhang 等［26］聯(lián)合QSM 及R2*成像的研究結(jié)果亦顯示MS 病灶從早期強化到晚期強化到不強化的過程中病灶內(nèi)鐵呈漸增加的動態(tài)變化，并推測了不同組合模式的QSM 及R2*表現(xiàn)可能對應的病理學過程。

3.病灶內(nèi)鐵沉積及CVS 征象對MS 的鑒別診斷價值

多項研究表明與其他常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）和急性播散性腦脊髓膜炎（acute disseminated meningitis，ADEM）等相比，MS 病灶內(nèi)的鐵沉積是有助于鑒別診斷的特異性征象。Chawla 等［28］在7 T MRI 上采用T2*、SWI、QSM 成像技術(shù)對比21 例MS （345 個病灶） 及21例NMOSD（132 個病灶），結(jié)果顯示絕大部分MS（19/21，90.5%） 在QSM 上至少有1 個高信號病變，而所有NMOSD 病灶在QSM 上呈等信號。Kelly 等［29］聯(lián)合采用SWI 和FLAIR圖像進行的一項MS 和ADEM 對比的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：與ADEM 組相比，MS 組病灶在FLAIR 和SWI 上 同時呈陽性的比例明顯增高，并計算出兩者鑒別診斷的最佳分割點為0.2。Hagemeier 等［30］對比48 例臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）和30 例其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（退行性、自身免疫性和血管性病變各占1/3）的SWI 相位圖的研究，結(jié)果同樣表明SWI 相位信號變化也是CIS 的特征性改變，對于區(qū)分CIS 患者和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者有中高度特異性。該研究還表明CIS 中含有相位信號異常的白質(zhì)病灶越多，越傾向于轉(zhuǎn)變?yōu)镸S。上述多項研究結(jié)果都表明鐵異常沉積是MS（包括CIS）病灶比較有特異性的影像學改變，有助于將MS 與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進行鑒別，也間接反映了MS 在病理生理機制上與其他疾病的差異。

盡管研究表明CVS 征并非MS 病灶獨有的特異性征象，但其在MS 病灶中的比例顯著高于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng) 疾病（如NMOSD［31,32］、偏頭痛［33］及缺血性白質(zhì)病變［34］等）；且MS 病灶內(nèi)CVS 征的陽性率與病灶分布有關(guān)，腦室周圍病灶顯著多于其他部位，也是MS 區(qū)別于其他疾病的特點。CVS征目前被認為和MS 病灶的靜脈周圍起源學說相關(guān)，并得到病理學［35］和超高場MRI 研究［36］結(jié)果的支持。然而研究也發(fā)現(xiàn)活動期及慢性期MS 病灶中CVS 征的陽性率并無顯著差異，CVS 征是否與MS 疾病活動性相關(guān)還需進一步研究。

MS 深部灰質(zhì)核團的鐵質(zhì)沉積

1.MS 灰質(zhì)核團鐵沉積及其與疾病進程之間的關(guān)系

基于鐵定量MRI 技術(shù)的橫斷面研究［37,38］均顯示，與年齡匹配的健康對照組相比，MS 患者深部灰質(zhì)核團存在磁化率增加現(xiàn)象，且已證實鐵沉積是磁化率升高的主要原因［39］。但關(guān)于MS 患者丘腦中鐵含量的變化尚無一致結(jié)果［40-44］。值得一提的是，即使在健康人群中，丘腦鐵濃度隨年齡增長的變化模式也不同于其他深部核團（鐵含量隨年齡增長逐步增加），說明丘腦內(nèi)的鐵含量的變化本身具有復雜性。MS 深部灰質(zhì)核團的鐵沉積與患者臨床的殘疾程度和疾病進程之間的關(guān)系在不同研究結(jié)果之間也存在差異。部分橫斷面研究［38,45］表明深部灰質(zhì)核團的鐵沉積量與病程、認知障礙，殘疾程度呈正相關(guān)，而部分研究卻與之相反。由于灰質(zhì)核團鐵水平的個體差異很大，橫斷面研究提供的信息有限，相比之下縱向研究以自身為參照，動態(tài)觀察鐵濃度變化與MS 疾病進展之間的關(guān)系，得出的結(jié)果更具有說服力。Walsh 等［46］應用相位成像和R2*成像進行的隨訪約2 年的縱向研究顯示深部灰質(zhì)區(qū)域鐵含量變化與疾病嚴重程度之間存在明顯正相關(guān)；然而，在另一項用R2*進行的平均隨訪時間為3 年的較大縱向研究［43］卻表明深部灰質(zhì)鐵沉積與疾病活動、殘疾程度無關(guān)。Du 等［47］使用增強梯度回波T2*WI 血管成像序列對30 名復發(fā)緩解性MS 患者進行的隨訪時間為2 年的縱向定量研究結(jié)果也表明灰質(zhì)核團鐵含量與EDSS 評分之間無任何相關(guān)性，不過該研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)緩解性MS 患者的復發(fā)率與鐵沉積呈正相關(guān)，提示鐵可能是推動疾病進展的危險因素之一。

2.MS 灰質(zhì)核團鐵質(zhì)沉積速率的動態(tài)變化

雖然橫向研究顯示MS 患者深部灰質(zhì)（除丘腦外）鐵含量高于健康對照組；但縱向研究［48］大多未能證實MS 中鐵沉積速率比對照組快的假說，說明雖然MS 患者深部灰質(zhì)鐵含量一般高于健康對照組，但兩者深部灰質(zhì)鐵積累的速率并無明顯差異。然而，有縱向研究顯示CIS 患者深部灰質(zhì)核團鐵積累速率高于MS 患者［43］，提示橫斷面研究觀察到的MS 深部灰質(zhì)核團鐵含量高于健康對照組的現(xiàn)象可能主要是在MS 疾病的早期階段發(fā)生的，后期MS 患者深部灰質(zhì)核團的鐵濃度可能與生理性衰老所致的鐵沉積速率相仿，呈平穩(wěn)緩慢的增加。然而這些縱向研究的時間多僅限于2～3年，還需要更長時間的縱向研究來進一步證實。

MS 患者看似正常白質(zhì)區(qū)域（NAWM）的磁化率變化

MS 患者看似正常白質(zhì)區(qū)域（normal-appearing white matter，NAWM）的鐵含量也并不是正常的，組織病理學研究［49］發(fā)現(xiàn)隨著病程增加，MS 患者的NAWM 存在鐵含量減少的現(xiàn)象。一項采用QSM成像對MS 患者NAWM 的磁化率進行測量的研究［50］結(jié)果顯示：與正常志愿者的正常白質(zhì)相比，復發(fā)期患者（影像上有強化病灶）的NAWM 的磁化率沒有明顯變化，緩解期患者（影像上無強化病灶）的NAWM 的磁化率輕度增加，提示NAWM 的磁化率可能是隨疾病的不同病程動態(tài)變化的。有研究發(fā)現(xiàn)MS 的慢性炎癥是彌漫性的，不僅局限于病變中，還存在于NAWM 中［51］。隨著病程的增加，少突膠質(zhì)細胞的鐵耗竭可能會損害白質(zhì)中的髓鞘和最終的軸突完整性，這種病理變化被認為在慢性進行性MS 中起著重要作用［52］。

小結(jié)

綜上所述，磁敏感MRI 成像技術(shù)的研發(fā)及應用為在體定性定量腦組織鐵含量提供了影像學手段。MS 患者腦內(nèi)無論是病灶、深部灰質(zhì)核團，還是看似正常的白質(zhì)均可檢測到磁化率的改變，其病理基礎(chǔ)為鐵質(zhì)異常沉積和白質(zhì)脫髓鞘的共同作用。利用MS 病灶中鐵質(zhì)異常沉積所致的特異性影像表現(xiàn)，在MS 的診斷、鑒別診斷、闡明發(fā)病機制、監(jiān)測疾病進展和指導治療方面都具有重要的作用。鐵極有可能是MS 的潛在的內(nèi)源性生物學標記，尚需要優(yōu)化在體MRI 鐵定量的影像學手段；結(jié)合大樣本縱向研究，以及與病理的對照研究進一步深入解析鐵在MS 發(fā)病機制中的作用，為MS 病灶病程的分類及界定，為臨床的治療決策、療效評估提供更有效的信息。