四君子湯對(duì)妊娠期糖尿病患者血管內(nèi)皮功能及妊娠結(jié)局的影響*

蔡紅霞，丁金玉△，張明恩

1.湖北省十堰市太和醫(yī)院產(chǎn)科(十堰 442000)；2.湖北省十堰市人民醫(yī)院產(chǎn)科(十堰 442000)

血糖在妊娠期間升高的疾病稱作妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)，是妊娠期常見并發(fā)癥。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，GDM發(fā)生率約為1%～5%，且近年來有逐漸升高趨勢(shì)[1]。GDM病若未及時(shí)有效控制，會(huì)出現(xiàn)一系列糖尿病微血管并發(fā)癥，對(duì)母嬰安全造成嚴(yán)重影響[2]。臨床治療GDM病的方法包括合理制定飲食及運(yùn)動(dòng)計(jì)劃、胰島素治療，但關(guān)于胰島素用藥劑量尚未達(dá)到統(tǒng)一[3]。

中醫(yī)在GDM病治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸為“消渴”范疇，病機(jī)主要是臟腑虛弱，氣血陰陽偏衰，妊娠后需為胎兒提供有限的精血，進(jìn)一步加重陰血不足現(xiàn)象，最終引起氣陰兩虛，燥熱內(nèi)生，所以中醫(yī)治則為益氣養(yǎng)陰[4]。四君子湯主要成分包括黃芪、生地黃等，具有益氣養(yǎng)陰功效，有研究將其應(yīng)用于GDM病治療，能有效控制血糖，調(diào)節(jié)血脂代謝，提高臨床治療效果，改善母嬰結(jié)局[5]。內(nèi)皮功能損傷是GDM微血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，有研究采用血管回聲跟蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)GDM病患者內(nèi)皮功能出現(xiàn)損傷[6]，四君子湯是否能改善GDM病患者內(nèi)皮功能尚不可知，鑒于此，本研究除了觀察四君子湯對(duì)GDM病治療療效和妊娠結(jié)局影響，還檢測(cè)了患者內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)變化，旨在分析四君子湯對(duì)患者內(nèi)皮功能影響。

資料與方法

1 一般資料 選擇我院2017年6月至2019年6月收治的GDM病患者124例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組：62例，年齡22～31歲，平均年齡(25.73±3.28)歲；孕周25～32周，平均孕周(28.43±2.87)周；孕次1～3次，平均孕次(1.21±0.85)次；孕前體重指數(shù)19.73～28.75 kg/m2，平均(23.96±2.87)kg/m2。觀察組：62例，年齡21～30歲，平均年齡(25.22±3.31)歲；孕周26～32周，平均孕周(28.71±3.01)周；孕次1～3次，平均孕次(1.32±0.88)次；孕前體重指數(shù)19.65～28.14 kg/m2，平均(24.13±3.28)kg/m2。兩組患者年齡、孕周、孕次、孕前體重指數(shù)等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床癥狀符合西醫(yī)的GDM病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；患者中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[8]的氣陰兩虛證；患者為單胎妊娠；患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前已患有糖尿病患者；伴有其他內(nèi)科或產(chǎn)科疾病患者；伴有糖尿病酮癥酸中毒或其他嚴(yán)重并發(fā)癥患者；伴有心、肝、腎功能障礙患者；對(duì)四君子湯藥物成分過敏患者；資料不完整的患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：患者嚴(yán)格控制飲食并進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、胰島素治療。對(duì)患者飲食進(jìn)行嚴(yán)格計(jì)算控制，優(yōu)化患者每日能量攝入及配比。每日攝入能量的50%～60%由攝入的碳水化合物獲得，25%～30%由攝入脂肪獲得，15%～20%由攝入蛋白質(zhì)獲得。早、中、晚餐分別攝入當(dāng)日總能量10%、30%、30%，餐外零食攝入剩余30%?；颊呓程鹗?，并保證一定的膳食纖維攝入量。指導(dǎo)患者每日于餐后1 h進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)方式為使患者端坐，進(jìn)行手持重物上舉，每手承重1～1.5 kg，持續(xù)運(yùn)動(dòng)15 min為一組，進(jìn)行三組運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以達(dá)到患者最大心率60%～65%為宜。另給予胰島素治療，初始劑量為1.0 U/(kg·d)，根據(jù)患者血糖變化情況調(diào)節(jié)胰島素用量。

2.2 觀察組：除了控制飲食、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、胰島素治療外，另給予四君子湯治療，方藥組成為：黃芪20～25 g，太子參10～12 g，白術(shù)、女貞子、茯苓、生地黃各8～10 g，石斛10～15 g，黃連3～5 g。失眠者加用遠(yuǎn)志、琥珀，心驚者加用石決明，以水煎服，1劑/d，分2次煎汁，每次加水500 ml煎汁至150 ml，混合2次煎汁于每日早晚口服。至患者出現(xiàn)分娩前兆，停止治療。

3 觀察指標(biāo) 血糖相關(guān)指標(biāo)檢測(cè):空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和餐后2 h血糖(2 h postprandial plasma glucose，2hPG)水平采用GOD法檢測(cè)，糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1C，HbA1C)水平采用HPLC法檢測(cè)。內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè):血清一氧化氮(Nitric oxide，NO)水平采用硝酸還原酶法檢測(cè)，一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)水平采用比色法檢測(cè)，非對(duì)稱性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA)水平采用高效液相色譜法檢測(cè)。觀察兩組圍產(chǎn)期情況及妊娠結(jié)局(羊水過多、子癇、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥期感染)及新生兒情況，并統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)發(fā)生率。

4 療效評(píng)價(jià) 痊愈：患者腎功能正常，臨床癥狀消失，F(xiàn)BG和2hPG水平分別低于6.1 mmol/L和7.8 mmol/L。顯效：患者腎功能正常，臨床癥狀基本消失，F(xiàn)BG和2 hPG水平分別低于7.2 mmol/L和8.3 mmol/L。有效：患者24 h尿蛋白下降超過50%(與基礎(chǔ)值相比)，臨床癥狀有所改善，F(xiàn)BG和2hPG水平分別低于8.3 mmol/L和10.0 mmol/L。無效：各指標(biāo)均未滿足“有效”標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀無明顯改善。

結(jié) 果

1 兩組患者血糖代謝指標(biāo)比較 于治療前后檢測(cè)患者血糖代謝指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前，兩組FBG、2hPG和HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FBG、2hPG和HbA1c水平均降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組FBG、2hPG和HbA1c水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血糖代謝指標(biāo)比較

2 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較 于治療前后對(duì)患者血管內(nèi)皮功能進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前，兩組血漿NO、NOS和ADMA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組NO、NOS水平均升高，ADMA水平降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組NO、NOS水平更高，ADMA水平更低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較

3 兩組患者圍產(chǎn)期情況及妊娠結(jié)局比較 觀察組羊水過多及早產(chǎn)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組子癇、產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥期感染發(fā)生率低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者圍產(chǎn)期情況及妊娠結(jié)局比較[例(%)]

4 兩組新生兒情況比較 分娩后，觀察兩組新生兒情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組新生兒窘迫、新生兒低血糖及高膽紅素血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組新生兒體重高于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

5 兩組患者臨床療效比較 治療結(jié)束后，觀察組治療總有效率為91.94%，高于對(duì)照組的79.03%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表4 兩組新生兒情況比較

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

討 論

GDM病是妊娠期特有疾病之一，也屬于一種特殊的糖尿病類型。流行病學(xué)調(diào)查顯示，GDM病與糖尿病合并妊娠比例約為9∶1[9]。關(guān)于GDM病的西醫(yī)病因尚未明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生與妊娠中晚期滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的激素抑制周圍組織利用葡萄糖，且機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低有關(guān)[10]。GDM病患者臨床癥狀與糖尿病類似，表現(xiàn)為多飲、多食、多尿，所以中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“消渴”范疇，先天稟賦不足、臟腑失調(diào)、陰虛燥熱、飲食不節(jié)、勞欲過度、情志不遂均是GDM病的可能病因[11]。氣陰兩虛型是GDM病常見證之一，病機(jī)為臟腑功能虛弱，氣血陰陽偏衰，妊娠后需為胎兒提供有限的精血，進(jìn)一步加重陰血不足現(xiàn)象，最終引起氣陰兩虛，燥熱內(nèi)生，陰虛為本，燥熱為標(biāo)[12]。

本研究采用四君子湯治療GDM病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，四君子湯治療能有效控制血糖，提高臨床治療療效，改善妊娠結(jié)局與新生兒結(jié)局，這與崔麗等[13]、漆海寧[14]的研究結(jié)果一致。分析原因，四君子湯方包含黃芪、白術(shù)、太子參、女貞子、石斛、茯苓、生地黃和黃連。其中黃芪具有消腫利水、升陽補(bǔ)氣作用，石斛具有滋陰清熱，益胃生津作用，兩者同為君藥；太子參具有補(bǔ)益脾肺作用，生地黃具有滋陰養(yǎng)血作用，兩者同為臣藥；白術(shù)具有安胎、益氣、利水、燥濕等作用，女貞子具有益腎補(bǔ)肝、養(yǎng)陰等作用，茯苓具有利濕、安神等作用，黃連具有清熱燥濕作用，同為佐藥。諸藥共奏益氣養(yǎng)陰、清熱燥濕功效。應(yīng)用于GDM氣陰兩虛證，能從中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)入手發(fā)揮治療作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芪包含多種微量元素，具有降壓、保肝、利尿、抗應(yīng)激、提高免疫力等多種功效[15]。白術(shù)具有調(diào)節(jié)脂代謝、抗血小板、降血糖、免疫調(diào)節(jié)、抑菌等多種作用[16]。太子參具有心肌保護(hù)、降血糖、抗氧化、抗應(yīng)激、抗疲勞等多種作用[17]。此外，本方會(huì)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行藥物調(diào)整，如失眠者加用遠(yuǎn)志、琥珀，心驚者加用石決明，所以四君子湯可靈活用藥，從多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)治療GDM病患者，進(jìn)而改善患者臨床癥狀及妊娠結(jié)局。

NO為血管舒張因子，能使血管張力降低，并促進(jìn)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，同時(shí)還能調(diào)節(jié)周圍組織攝取葡萄糖的能力，其水平降低會(huì)加重胰島素抵抗，使GDM病情惡化[18-20]。NOS在巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞中廣泛存在，經(jīng)催化反應(yīng)后生成NO，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，當(dāng)NOS失偶聯(lián)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞過氧化損傷[21-23]。ADMA是L-精氨酸類似物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性NOS活性，使NO水平降低，從而引起內(nèi)皮功能障礙，李盛等[24]研究顯示，妊娠糖尿病患者ADMA水平與FBG水平呈正相關(guān)，與順產(chǎn)呈負(fù)相關(guān)，與早產(chǎn)率、新生兒并發(fā)癥發(fā)生率呈正相關(guān)，可用于診斷妊娠糖尿病，預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。由此可見，NO、NOS和ADMA均為內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)，與GDM病的發(fā)生密不可分。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組NO、NOS水平明顯升高，ADMA水平明顯降低，提示四君子湯能顯著改善患者內(nèi)皮功能，預(yù)防GDM病情惡化。

綜上所述，四君子湯具有益氣養(yǎng)陰、清熱燥濕功效，能有效控制氣陰兩虛型GDM病血糖水平，提高治療療效，改善妊娠結(jié)局，同時(shí)還能有效升高NO、NOS水平，降低ADMA水平，修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善內(nèi)皮功能。