新診斷2型糖尿病患者住院期間低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

卓燁燁　吳逸?！〔痰?/p>

[摘要] 目的 探討新診斷2型糖尿（NDT2DM）患者住院胰島素強(qiáng)化治療，血糖達(dá)標(biāo)后維持胰島素強(qiáng)化治療1周中低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素，優(yōu)化血糖管理。方法 方便選擇2013年1月—2015年12月在該院內(nèi)分泌科住院行胰島素強(qiáng)化治療的NDT2DM患者508例的臨床資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、合并疾病、入院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和胰島素治療方案。根據(jù)是否在研究觀察期間發(fā)生低血糖分為低血糖組和無低血糖組。對兩組患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析。結(jié)果 低血糖發(fā)生率18.5%（94/508）。單因素分析結(jié)果顯示低血糖發(fā)生組與無低血糖組對比，體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白、空腹C肽和餐后2 h C肽差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素回歸分析顯示，BMI<24 kg/m2（OR=1.164， 95%CI=1.074～1.262）和餐后2 h C肽水平低（OR=4.329， 95%CI=1.638～11.441）是低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 對NDT2DM患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，當(dāng)患者具有低BMI和（或）餐后2 h C肽水平低的低血糖危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)提前做好低血糖知識宣教，加強(qiáng)血糖監(jiān)測，減少低血糖的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 新診斷2型糖尿病;低血糖;短期強(qiáng)化治療;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號] R4 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）10（a）-0017-04

Analysis of Risk Factors for Hypoglycemia in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Patients During Hospitalization

ZHUO Ye-ye1， WU Yi-xi2， CAI De1

1.Department of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College， Shantou， Guangdong Province， 515041 China; 2.Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College， Shantou， Guangdong Province， 515041 China

[Abstract] Objective To explore the risk factors of hypoglycemia in patients with newly diagnosed type 2 diabetes （NDT2DM） in inpatient intensive insulin therapy and maintain the intensive insulin therapy for one week after the blood glucose standard was reached， and optimize blood glucose management. Methods The clinical data of 508 patients with NDT2DM who underwent intensive insulin therapy in the Department of Endocrinology in the hospital from January 2013 to December 2015 were conveniently selected collected， including demographic data， comorbidities， hospitalized laboratory test results and insulin treatment plan. According to whether hypoglycemia occurred during the observation period of the study， they were divided into hypoglycemia group and no hypoglycemia group. The clinical data of the two groups of patients were analyzed by univariate and multivariate logistic regression analysis. Results The incidence of hypoglycemia was 18.5%（94/508）. The results of univariate analysis showed that the body mass index （BMI）， glycosylated hemoglobin， fasting C-peptide and C-peptide 2 h after a meal were significantly different between the hypoglycemia group and the non-hypoglycemia group， the difference was statistically significant（P<0.05）. Multivariate regression analysis showed that BMI<24 kg/m2 （OR=1.164， 95%CI=1.074-1.262） and low C-peptide levels （OR=4.329， 95%CI=1.638-11.441） after a meal are low Independent risk factors for blood glucose. Conclusion When intensive insulin therapy is used for patients with NDT2DM， when the patient has low BMI and/or low 2 h C-peptide level after a meal， the hypoglycemia should be promoted in advance， and blood glucose monitoring should be strengthened to reduce the occurrence of hypoglycemia.

[Key words] Newly diagnosed type 2 diabetes; Hypoglycemia; Short-term intensive treatment; Risk factors

近年來，我國新診斷2型糖尿?。═2DM）患者的發(fā)病率顯著增加，每年糖尿病新發(fā)病率遠(yuǎn)超過美國同期水平[1]。這些患者HbA1c超過9%的比例達(dá)28.8%。目前已有多項(xiàng)臨床研究[2]顯示T2DM早期短期胰島素強(qiáng)化治療能顯著緩解病情，改善患者的胰島β細(xì)胞功能。然

而，胰島素的使用是T2DM患者低血糖發(fā)生的重要因素之一[3]。對于從未接受過藥物治療并且需要短期胰島素強(qiáng)化治療的新診斷T2DM患者，住院期間低血糖的發(fā)生可能增加患者對降糖治療的恐懼感[4]，對血糖的長期控制產(chǎn)生不良影響。該文回顧性分析2013年1月—2015年12月在該院內(nèi)分泌科住院的508例新診斷T2DM患者的臨床資料，了解其住院期間低血糖發(fā)生的特征，并對其相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，為加強(qiáng)這些患者低血糖知識的宣教，降低低血糖發(fā)生率提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

收集符合以下條件的患者資料：①新診斷T2DM，符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥18周歲;③診斷時(shí)糖化血紅蛋白（HbA1c）>9%;④初次診斷T2DM后即入院給予短期胰島素強(qiáng)化治療，并且在血糖控制達(dá)標(biāo)（空腹血糖：4.4～7.0 mmol/L;非空腹血糖<10 mmol/L）后，繼續(xù)維持住院胰島素強(qiáng)化治療1周，后停止胰島素強(qiáng)化治療，并且這一周中都僅服用了常規(guī)劑量二甲雙胍（國藥準(zhǔn)字H20023370， 0.5 g，bid，口服，單純胰島素強(qiáng)化治療血糖達(dá)標(biāo)后開始服用直至出院），未服用其他口服降糖藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：初次診斷T2DM后采用口服降糖藥物治療，谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）陽性，伴發(fā)慢性腎臟疾病、甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的惡性腫瘤或其他慢性病、精神疾病者。

所有患者采用床邊毛細(xì)血管血糖監(jiān)測，常規(guī)監(jiān)測4 次/d（7：00、10：00、14：00和22：00），其他時(shí)間患者出現(xiàn)低血糖臨床癥狀時(shí)急查指尖血糖。T2DM低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)和分層根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]：接受藥物治療的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9 mmol/L就屬低血糖范疇;分層：血糖警惕值（≤3.9 mmol/L）、臨床顯著性低血糖（<3.0 mmol/L）和嚴(yán)重低血糖（伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙且需要其他措施幫助恢復(fù)）。

住院期間，按照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中飲食和運(yùn)動的要求給予所有患者正確的指引：每日總能量分配：碳水化合物50%～65%，脂肪20%～30%，蛋白質(zhì)15%～20%;鼓勵患者晚餐后散步1 h。

最后方便選取的患者根據(jù)在血糖達(dá)標(biāo)后維持胰島素強(qiáng)化治療1周中是否出現(xiàn)低血糖分為兩組：低血糖組（94例）和無低血糖組（414例）。

1.2 ?方法

記錄患者性別、年齡、身高、體重、確診T2DM前出現(xiàn)糖尿病臨床癥狀的病程、吸煙、飲酒、合并其他疾病、入院時(shí)測量值（糖化血紅蛋白、空腹和餐后2 h C肽、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）、胰島素治療方案等數(shù)據(jù)。記錄在血糖達(dá)標(biāo)后維持胰島素強(qiáng)化治療1周中出現(xiàn)的低血糖值、發(fā)生時(shí)間和臨床癥狀。內(nèi)生肌酐清除率采用Cockroft-Gault計(jì)算法。

1.3 ?統(tǒng)計(jì)方法

該次研究采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?低血糖發(fā)生的臨床特征

共記錄低血糖事件123次，其中血糖3.0～3.9 mmol/L 103次（83.74%），<3.0 mmol/L 20次，無嚴(yán)重低血糖發(fā)生;有癥狀41次;夜間27次;餐后2 h低血糖102次（82.93%）。

2.2 ?低血糖發(fā)生相關(guān)因素的單因素分析

低血糖組患者的BMI、空腹C肽和餐后2 h C肽水平均顯著性低于無低血糖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而糖化血紅蛋白顯著性高于無低血糖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1、表2;兩組胰島素治療方案，見表3。

2.3 ?低血糖發(fā)生相關(guān)因素的Logistic 回歸分析

Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，BMI<24 kg/m2和餐后2 h C肽水平低是新診斷2型糖尿病患者住院期間在血糖達(dá)標(biāo)后維持胰島素強(qiáng)化治療1周中出現(xiàn)低血糖的危險(xiǎn)因素。見表4。

3 ?討論

低血糖短期和長期并發(fā)癥包括神經(jīng)損傷、創(chuàng)傷和心血管事件，并與住院患者病死率增加密切相關(guān)[6-7]。在過度積極的血糖控制和對高血糖治療不足之間找到正確的平衡對于改善患者的預(yù)后非常重要。同時(shí)，對新診斷T2DM患者進(jìn)行正確及時(shí)的低血糖癥狀和危險(xiǎn)因素教育將有助于預(yù)防低血糖發(fā)生。

該研究回顧性觀察新診斷T2DM患者在血糖達(dá)標(biāo)后維持胰島素強(qiáng)化治療1周中低血糖發(fā)生情況，可以減少血糖達(dá)標(biāo)前由于可能發(fā)生的胰島素劑量調(diào)整不宜或急性期血糖波動對低血糖發(fā)生的影響。該研究納入的新診斷T2DM患者中，18.50%的患者出現(xiàn)低血糖，較近期國內(nèi)其他胰島素強(qiáng)化治療期間低血糖發(fā)生率（25.66%～51.50%）低[8-9]?？赡艿脑蛑皇怯^察對象不同。Silbert R等報(bào)道[10]，低血糖的發(fā)生率與糖尿病病程成正相關(guān)：糖尿病病程>7年的患者，自述低血糖發(fā)生率1%，而糖尿病病程16年的患者，自述低血糖發(fā)生率17%。

同樣的，對于采用胰島素治療的患者來說，伴隨胰島β細(xì)胞功能的逐年衰退，病程長的患者低血糖發(fā)生率一般高于病程短的患者。另一方面，該研究觀察的時(shí)間僅為血糖達(dá)標(biāo)后維持胰島素強(qiáng)化治療1周這段時(shí)間，觀察時(shí)間較其他研究短。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示[11-12]，BMI 低的T2DM患者在住院胰島素強(qiáng)化治療過程中更易出現(xiàn)低血糖，是糖尿病患者發(fā)生低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與該研究一致。其原因可能是BMI與胰島β細(xì)胞功能正相關(guān)，與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)[13]。BMI 低的T2DM患者，胰島β細(xì)胞功能較差，血糖波動大，因而易發(fā)生低血糖。而BMI高或肥胖的T2DM患者往往伴隨胰島素抵抗，胰島β細(xì)胞功能尚可，對于低血糖的發(fā)生是一個保護(hù)因素[14]。

C肽主要應(yīng)用于胰島素治療患者內(nèi)源性胰島分泌功能的評估。該研究中，低血糖組的空腹C肽和餐后2 h C肽水平均顯著性低于無低血糖組，但采用Logistic回歸分析校正后，餐后2 h C肽水平低是新診斷T2DM患者住院強(qiáng)化治療后期低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。盡管C肽測定本身不受外源性胰島素的影響，但C肽的分泌可受多種因素的影響。影響空腹C肽水平的因素較多[15]。唐祝奇等[16]研究顯示，T2DM患者餐后2 h C肽水平比空腹C肽水平與C肽曲線下面積相關(guān)程度更強(qiáng)，更適用于評估胰島β細(xì)胞功能。更值得注意的是，Hope SV等[17]的病例對照研究顯示，非空腹隨機(jī)C肽水平是一種實(shí)用、穩(wěn)定和廉價(jià)的T2DM患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)評估生物標(biāo)志物。該研究中經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)校正，餐后2 h C肽水平低的患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)更高，提示我們在臨床診療中，需多加關(guān)注餐后C肽水平，做好低血糖預(yù)防工作。

該研究存在以下缺陷：①未采用動態(tài)血糖監(jiān)測，血糖監(jiān)測次數(shù)不足，未監(jiān)測三餐前血糖，尤其無法監(jiān)測患者夜間睡眠期間無癥狀低血糖的發(fā)生;②患者入院后采用胰島素治療前，未常規(guī)測量患者血胰島素水平，因此無法計(jì)算患者的穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），以更全面地評估患者的胰島功能;③該文臨床資料的獲取來自電子病歷系統(tǒng)，部分資料無法全面準(zhǔn)確獲取，如患者家族史等。

綜上所述，該研究通過對新診斷T2DM患者住院胰島素強(qiáng)化治療期間，在血糖達(dá)標(biāo)后維持胰島素強(qiáng)化治療的1周中低血糖情況的回顧和統(tǒng)計(jì)分析，提示低BMI和餐后2 h C肽水平低的患者更容易出血低血糖，為臨床診療工作中預(yù)防和減少低血糖的發(fā)生提供參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Jia WP，Pang C，Chen L，et al.Epidemiological chacracteristics of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in a Chinese adult population： the Shanghai Diabetes Studies， a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban communities[J].Diabetologia，2007，50：286-292.

[2] ?Weng J. Short-term intensive insulin therapy could be the preferred option for new onset Type 2 diabetes mellitus patients with HbA1c>9[J].J Diabetes，2017，9（10）： 890-893.

[3] ?Harper R， Bashan E， Bisgaier S，et al. Temporary Reductions in Insulin Requirements Are Associated with Hypoglycemia in Type 2 Diabetes[J].Diabetes Technol Ther，2018，20（12）： 817-824.

[4] ?Standards of Medical Care in Diabetes—2019[J].Diabetes Care， 2019，42（supplement 1）：S1-S194.

[5] ?中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：23-24.

[6] ?Zinman B， Marso SP， Christiansen E，et al. Hypoglycemia， Cardiovascular Outcomes， and Death：The LEADER Exper ience[J].Diabetes Care， 2018，41（8）：1783-1791.

[7] ?Yanase T， Yanagita I， Muta K，et al.Frailty in elderly diabetes patients[J].Endocr J，2018，65 （1）：1-11.

[8] ?陳葉海，張志偉.胰島素強(qiáng)化治療對糖尿病住院患者低血糖發(fā)生率的影響及危險(xiǎn)因素分析[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017， 9（38）：1036-1038.

[9] ?梁彩虹，熊萬軍.胰島素強(qiáng)化治療糖尿病患者發(fā)生低血糖的相關(guān)危險(xiǎn)因素[J].河北醫(yī)藥，2017，39（10）：1461-1467.

[10] ?Silbert R， Salcido-Montenegro A， Rodriguez-Gutierrez R，et al.Hypoglycemia Among Patients with Type 2 Diabetes： Epidemiology， Risk Factors， and Prevention Strategies[J].Curr Diab Rep，2018，18（8）：53.

[11] ?Zhang Y， Zhao Z， Wang S，et al. Intensive insulin therapy combined with metformin is associated with reduction in both glucose variability and nocturnal hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab Res Rev，2017，33（7）：e2913.

[12] ?Porcellati F， Lin J， Lucidi P， et al. Impact of patient and treatment characteristics on glycemic control and hypoglyce mia in patients with type 2 diabetes initiated to insulin glargine or NPH： A post hoc， pooled， patient-level analysis of 6 randomized controlled trials[J].Medicine （Baltimore），2017， 96（5）：e6022.

[13] ?CZECH MP. Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes[J].Nat Med，2017，23（7）：804-814.

[14] ?郭慶妍，朱翠玲，卜樂，等.不同體質(zhì)量指數(shù)糖尿病患者胰島素分泌及胰島功能的特點(diǎn)[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（1）：83-88.

[15] ?Chung JO，Cho DH，Chung DJ， et al.Relationship between serum C-peptide level and diabetic retinopathy according to estimated glomerular filtration rate in patients with type 2 diabetes[J].J Diabetes Complications，2015，29（3）：350-355.

[16] ?唐祝奇，崔世維，朱曉暉.空腹和餐后2 hC肽在評估2型糖尿病β細(xì)胞功能中的作用[J].中國老年學(xué)雜志，2014， 34（12）：3251-3252.

[17] ?Hope SV， Knight BA， Shields BM， et al. Random non-fasting C-peptide testing can identify patients with insulin-treated type 2 diabetes at high risk of hypoglycaemia[J].Diabetologia，2018，61（1）：66-74.

（收稿日期：2020-07-05）