復(fù)方苦參注射液在肺癌聯(lián)合治療中的應(yīng)用與機(jī)制研究進(jìn)展

吳恩慧 王琪瑞 來夢茹 程汝濱

【摘 要】 肺癌是我國發(fā)病率和死亡率居第一位的惡性腫瘤，常用的治療方式包括放療、化療、分子靶向藥物治療和免疫治療，臨床應(yīng)用可提高肺癌患者生存率，但預(yù)后差，不良反應(yīng)較多，患者生活質(zhì)量不高。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫等功效，主要用于減輕癌痛。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合其他治療方式在肺癌治療中具有抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、減毒增效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、提高生存率、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性等作用。文章對復(fù)方苦參注射液在肺癌聯(lián)合治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)，并對其相關(guān)的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了梳理，以期為復(fù)方苦參注射液在肺癌后續(xù)治療中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)，并為肺癌新的中醫(yī)藥治療策略的開發(fā)提供一定的參考和借鑒。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)方苦參注射液;肺癌;聯(lián)合治療;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R285.6?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2020）20-0059-05

Research Progress on the Application and Regulatory Mechanisms of the Therapeutic Combination With

Compound Kushen Injection and Other Methods Against lung Cancer

WU Enhui WANG Qirui LAI Mengru CHENG Rubin*

College of Pharmaceutical Science， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053，China

Abstract：Lung cancer is a malignant tumor with the highest morbidity and mortality in our country. The commonly used treatment methods include radiotherapy， chemotherapy， molecular targeted drugs therapy and immunotherapy. Although Clinical applications can improve the survival rate of lung cancer patients， the following prognosis is poor and it might cause more adverse reactions and? the quality of life of patients is not high. The study found that Compound Sophora flavescens injection has anti-tumor， analgesic and immune enhancing effects， and is mainly used to relieve cancer pain. Compound Sophora flavescens injection combined with other treatment methods has the effects of inhibiting cancer cell metastasis， attenuating toxicity and enhancing efficacy， reducing the incidence of adverse reactions， improving survival rate， reversing multidrug resistance and so on. In this paper， the application status of compound Sophora flavescens injection in the combined treatment of lung cancer is summarized， and its related regulatory mechanisms are combed， so as to lay a foundation for the application of compound Sophora flavescens injection in the subsequent treatment of lung cancer， and provide some reference for the development of new traditional Chinese medicine treatment strategies for lung cancer.

Keywords：Ccompound Kushen Injection; Lung Cancer; Therapeutic Combination; Research Progress

肺癌發(fā)病率和死亡率在2018年均位居惡性腫瘤之首，且中國的發(fā)病率高于其它國家，占全球新發(fā)病例的37%[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌發(fā)病總數(shù)的85%[2]，其整體治愈率和生存率低，并對經(jīng)典抗癌藥物的耐藥性較強(qiáng)[3]。目前常用的肺癌治療方式包括放療、化療、分子靶向藥物治療和免疫治療。各治療方式藥物均有不同程度的不良反應(yīng)，放化療毒副作用大，常出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能異常和骨髓抑制，以及惡心嘔吐等不良反應(yīng)，患者耐受性差[4]。分子靶向抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)有皮膚毒性、胃腸道毒性、心血管毒性及口腔黏膜炎[5]。免疫治療也存在免疫系統(tǒng)功能紊亂所致的不良反應(yīng)。且化療、分子靶向藥物治療和免疫治療均面臨耐藥性問題[6-7]。因此需要引入一種能夠減少藥物不良反應(yīng)、降低藥物耐藥性的藥物聯(lián)合各治療方式以達(dá)到減輕毒副作用，協(xié)同增效，減輕癌痛，改善患者生活質(zhì)量并提高機(jī)體免疫功能的目的。

復(fù)方苦參注射液是以苦參和白土苓2味中藥經(jīng)提取加工精制而成的純中藥制劑[8]，安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率低[9]，使用量較大[10]?，F(xiàn)代研究表明，復(fù)方苦參注射液具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎、提高免疫力等藥理作用，臨床上多用于NSCLC等中晚期癌癥的治療[11]。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物治療時能夠預(yù)防或減少化療和放療引起的毒性，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[12]。且復(fù)方苦參注射液能夠緩解慢性疼痛，增強(qiáng)機(jī)體對藥物的耐受性[13]。本文將通過綜述復(fù)方苦參注射液在肺癌聯(lián)合治療中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及其調(diào)控機(jī)制，為復(fù)方苦參注射液在肺癌聯(lián)合治療中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)，并為肺癌新的中醫(yī)藥治療策略的開發(fā)提供一定的參考和借鑒。

1 聯(lián)合放療抗肺癌應(yīng)用

目前，放療仍為治療肺癌重要的局部治療手段，但其耐受性差并伴隨放射性傷害，聯(lián)合復(fù)方苦參注射液后可降低放射性損傷的嚴(yán)重程度，有效改善患者生活質(zhì)量。

鄭劍霄等[14]發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能促進(jìn)放射線誘導(dǎo)的肺癌H1299細(xì)胞凋亡，從而提高H1299細(xì)胞的放射敏感度。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療，總有效率提高了20%，對放療所致的放射性肺炎、骨髓抑制、免疫力低下等不良反應(yīng)有良好的抑制作用，且增強(qiáng)了患者的耐受能力，提高了患者的生活質(zhì)量[15]。段哲萍等[16]臨床總結(jié)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可降低NSCLC放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的發(fā)生率，其作用機(jī)制可能為增加T淋巴細(xì)胞數(shù)量、穩(wěn)定CD4+/CD8+。動物實(shí)驗(yàn)[17]表明，復(fù)方苦參注射液能夠改善放射性肺損傷模型小鼠肺纖維化，其機(jī)制可能與抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生有關(guān)。于新江等[18]認(rèn)為復(fù)方苦參注射液可能通過減少TNF-α、TGF-β1和CTGF等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制炎性因子的生物學(xué)行為對放射線引起的肺組織損傷有良好的防護(hù)作用。王彬[19]對患者使用復(fù)方苦參注射液與紫杉醇同步適形放療，聯(lián)合使用能夠使肺泡Ⅱ型細(xì)胞抗放射作用增強(qiáng)，減少局部滲出，有效預(yù)防和治療放療所致的急性和慢性放射性肺損傷，減輕患者在治療中和治療后咳嗽、氣促、發(fā)熱、胸悶氣喘等癥狀，增強(qiáng)了患者身體的應(yīng)激能力。

2 聯(lián)合化療抗肺癌應(yīng)用

化療是晚期肺癌患者的重要治療方法之一，臨床常用的化療藥物包括多西他賽、替吉奧膠囊以及GP方案（吉西他濱+順鉑）、TP方案（紫杉醇+鉑類藥物）、DP方案（多西他塞+順鉑）等，但有明顯的不良反應(yīng)和毒副作用。聯(lián)合復(fù)方苦參注射液進(jìn)行治療能夠減輕化療藥物的毒性，降低耐藥性，提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高機(jī)體的免疫力。

臨床試驗(yàn)表明，大劑量復(fù)方苦參注射液聯(lián)用多西塞他能夠有效提高NSCLC患者的T細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[20]。張小麗等[21]發(fā)現(xiàn)替吉奧膠囊聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療能減少化療的消化道不良反應(yīng)，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的免疫功能，起到保護(hù)骨髓的效果。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案可有效抑制腫瘤的生長，緩解疼痛，提高機(jī)體的耐受力和免疫力，顯著減少化療藥物使用所引起的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、白細(xì)胞及血小板減少、肝功能損害等[22-23]。老年人耐受力差，TP方案聯(lián)用復(fù)方苦參注射液可協(xié)同減緩毒副作用，明顯緩解惡心嘔吐、便秘、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能損害、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[24]。DP方案與復(fù)方苦參注射液聯(lián)用能有效減少患者體內(nèi)VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）的生成，抑制血管內(nèi)皮增殖，對腫瘤組織的生長有顯著的抑制作用[25]，且鎮(zhèn)痛效果顯著[26]。張?jiān)谙璧萚27]采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合培美曲塞+順鉑方案，發(fā)現(xiàn)其能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化，提高患者對化療的耐受能力。骨膜蛋白可以促進(jìn)腫瘤的生長，研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液輔助化療后NSCLC患者血清骨膜蛋白水平明顯降低[28]。復(fù)方苦參注射液與化療聯(lián)合使用時，能夠降低化療藥物的耐藥性[29]。

3 聯(lián)合分子靶向藥物治療抗肺癌應(yīng)用

研究表明，靶向藥物的療效顯著優(yōu)于化療治療，分子靶向藥物極大的改善了一些特定肺癌患者的預(yù)后，同時開啟了肺癌的精準(zhǔn)治療。臨床應(yīng)用的分子靶向藥物主要包括吉非替尼、阿帕替尼、克唑替尼等，但靶向藥物的使用仍存在少許可耐受的不良反應(yīng)，并出現(xiàn)耐藥性。通過CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（疾病穩(wěn)定）、PD（疾病進(jìn)展）評價標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)了復(fù)方苦參注射液的聯(lián)合可改善患者生活質(zhì)量，如軀體功能、惡心嘔吐、疼痛、總體健康狀況等，臨床治療總有效率提高28.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率降低14.03%[30]。

Zhang等[31]通過生物信息學(xué)分析研究結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液可能通過PI3K/Akt/mTOR通路提高吉非替尼治療效果。新型口服小分子抗血管生成制劑阿帕替尼聯(lián)合復(fù)方苦參注射液，可提高患者生活質(zhì)量及治療的安全性，減輕呼吸困難、食欲減退、咳嗽、咳血及疼痛等癥狀[32]，減少阿帕替尼引發(fā)的高血壓、血小板減少等不良反應(yīng)[33]。周珍等[34]指出皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎等是靶向藥物的常見不良反應(yīng)，影響著患者的正常生活，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合靶向藥物可發(fā)揮協(xié)同作用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，增強(qiáng)其抗腫瘤作用，逆轉(zhuǎn)靶向藥物耐藥性，提高生存率?？诉蛱婺釋LK（間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶）陽性肺癌H2228細(xì)胞出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)表明，克唑替尼聯(lián)合復(fù)方苦參注射液應(yīng)用后對ALK陽性肺癌H2228細(xì)胞有明顯的增殖抑制作用，逆轉(zhuǎn)克唑替尼耐藥[35]。

4 聯(lián)合免疫治療抗肺癌應(yīng)用

近年來，免疫治療已成為肺癌治療的重要組成部分，免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括PD-1（程序性細(xì)胞死亡受體1）抑制劑、PD-L1（程序性細(xì)胞死亡受體配體1）抑制劑等，但臨床使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在免疫相關(guān)毒性、免疫激活引起的炎癥[36]，胃腸道毒性、皮膚、肝臟等不良反應(yīng)，并出現(xiàn)耐藥性[37]。目前免疫治療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液尚未有臨床試驗(yàn)與研究報(bào)道。

5 作用機(jī)制

Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液中的化合物是通過抑制血管生成，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，抑制癌癥轉(zhuǎn)移和侵襲，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性等方面發(fā)揮抗癌作用。復(fù)方苦參注射液的抗癌作用與多生物過程和信號通路相關(guān)，可能針對EGRF、VEGFA等多個蛋白發(fā)揮抗癌作用，其有效成分可能通過p53和PI3K-Akt信號通路機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[38]。Cui等[39]通過檢測結(jié)果表明復(fù)方苦參注射液可以抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白和DNA修復(fù)的蛋白水平，提高DSBs的水平。CHRNA3、DRD2、PRKCA、CDK1、CDK 2、CHRNA5、MMP1和MMP9等8個靶點(diǎn)可能為復(fù)方苦參注射液的治療靶點(diǎn)，復(fù)方苦參注射液也可能通過調(diào)節(jié)蛋白多糖通路、PI3K-Akt信號通路發(fā)揮治療作用[40]。復(fù)方苦參注射液能通過抑制肺癌A549細(xì)胞表達(dá)乙酰肝素酶，抑制A549細(xì)胞侵襲基底膜而發(fā)揮抗癌作用[41]。段哲萍等[42]發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能有效的將肺癌Lewis細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，使其細(xì)胞增殖率顯著降低，細(xì)胞凋亡率提高。研究表明，聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療可有效調(diào)節(jié)患者T細(xì)胞亞群，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，提升TNF-α、IL-2、IFN-γ細(xì)胞因子表達(dá)水平，減毒增效，提高患者生存質(zhì)量[43]。復(fù)方苦參注射液能夠顯著降低非小細(xì)胞肺癌患者血清中CA125、CEA 、VEGF 、MMP-9水平，提高血清TIMP-1水平，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散[44]。

6 展望

綜上所述，復(fù)方苦參注射液具有抗腫瘤作用，并能協(xié)同其他治療方式提高治療總有效率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，作用靶點(diǎn)多，機(jī)制多樣，并能增強(qiáng)患者免疫功能，提高生活質(zhì)量等。

但復(fù)方苦參注射液在聯(lián)合治療中的作用機(jī)制仍不明確，研究以臨床試驗(yàn)為主，大部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)樣本量較少，缺乏統(tǒng)一的聯(lián)合治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，且相關(guān)機(jī)制的研究不多，其發(fā)揮協(xié)同作用的機(jī)制不明確。研究[45]發(fā)現(xiàn)，利用轉(zhuǎn)錄體分析可以確定復(fù)方苦參注射液與化療藥物相互作用的候選機(jī)制和潛在的靶點(diǎn)，這為聯(lián)合治療的機(jī)制研究提供了新思路。復(fù)方苦參注射液主要由苦參堿、氧化苦參堿等生物活性物質(zhì)組成[46]。研究[47]

發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿對免疫性和非免疫性炎癥均具有抗炎作用。隨著免疫治療的臨床應(yīng)用與發(fā)展，免疫治療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液是否能夠通過其有效成分的抗炎作用減少免疫相關(guān)炎癥等不良反應(yīng)的發(fā)生有待進(jìn)一步研究，以期增加其適用性。同時，Sui等[48]指出，克服抗癌藥物的敏感性和耐藥性至關(guān)重要。聯(lián)用復(fù)方苦參注射液可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生且有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的可能。因此，積極發(fā)揮復(fù)方苦參注射液聯(lián)合治療時協(xié)同抗癌藥物達(dá)到減毒增效的優(yōu)勢，挖掘其抗耐藥作用機(jī)制，為臨床輔助治療提供參考。

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（收稿日期：2020-06-01 編輯：劉斌）

基金項(xiàng)目：浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No. LY17H290010）。

作者簡介：吳恩慧（1999-），女，漢族，本科在讀。E-mail：380018358@qq.com

通信作者：程汝濱（1982-），男，漢族，博士，副研究員，研究方向?yàn)橹兴幙鼓[瘤研究。E-mail： biothcheng@hotmail.com