三種質子泵抑制劑治療應激性潰瘍出血的網狀Meta分析

張翔云，賈合磊，杜 蕾，焦偉杰#

(1.河南省中醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450002； 2.河南省中醫(yī)院急診科，河南 鄭州 450002)

應激性潰瘍出血是指機體在各類應激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，臨床以上消化道出血(嘔血或黑便)、失血性休克為主要表現(xiàn)[1-2]。目前，應激性潰瘍出血的治療以藥物治療為主，其中維持胃內pH>6、促進血小板聚集是止血的關鍵[3-4]。臨床常用的制酸藥主要包括質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)和H2受體拮抗劑(H2receptor antagonist，H2RA)。H2RA可特異性地與壁細胞上的H2受體結合，從而發(fā)揮抑制壁細胞分泌鹽酸的作用，但因其僅阻斷壁細胞表面的組胺受體，抑酸效果不完全[5]。PPI選擇性地抑制體內H+/K+-ATP酶活性和酸的分泌，可為止血創(chuàng)造穩(wěn)定的胃酸環(huán)境，降低再出血率[6]。因此，《應激性潰瘍防治專家建議(2018版)》[7]推薦，應激性潰瘍出血診斷明確后可應用大劑量PPI治療。目前，已有隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)及系統(tǒng)評價比較兩種PPI之間或PPI與H2RA之間治療應激性潰瘍出血療效和安全性的差別，但是仍未有定量分析三種及三種以上PPI之間差異的報道。網狀Meta分析是一種可分析直接證據和間接證據的統(tǒng)計學分析方法。本研究旨在利用網狀Meta分析，系統(tǒng)評價三種PPI(艾司奧美拉唑、泮托拉唑及奧美拉唑)治療應激性潰瘍出血的療效及安全性，以期為臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：RCT。

1.1.2 研究對象：符合中華醫(yī)學會《應激性潰瘍防治建議》中應激性潰瘍出血診斷標準的患者[2]。

1.1.3 干預措施：艾司奧美拉唑、泮托拉唑和奧美拉唑中的任意兩種進行比較，劑量和療程不限。

1.1.4 結局指標：(1)臨床顯效率、臨床總有效率。若患者出現(xiàn)以下任意一種情況，可考慮其出血已經停止。①臨床癥狀好轉，無持續(xù)嘔血或咖啡樣物、黑便等活動性出血征象，血壓、脈搏、腸鳴音正常且穩(wěn)定；②大便由黑色轉變?yōu)檎ｎ伾?，潛血試驗結果陰性；③胃管內無血性引出物；④生命體征平穩(wěn)；⑤血紅蛋白和紅細胞計數(shù)穩(wěn)中有升；⑥胃鏡檢查未見活動性出血。療效判斷標準，顯效，用藥48 h內出血停止；有效：用藥96 h內出血停止；無效：用藥治療96 h后仍有出血跡象。臨床總有效率=臨床顯效率+臨床有效率。(2)總不良反應發(fā)生率、頭痛頭暈發(fā)生率。

1.1.5 排除標準：研究對象非應激性潰瘍出血患者；數(shù)據明顯錯誤的研究；艾司奧美拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑與其他藥物聯(lián)合應用的研究；艾司奧美拉唑、泮托拉唑及奧美拉唑作為預防用藥的研究；重復發(fā)表、動物實驗、綜述等文獻等。

1.2 文獻檢索策略

以“質子泵抑制劑”“奧美拉唑”“埃索美拉唑/艾司奧美拉唑”“泮托拉唑”和“應激性潰瘍”等為中文檢索詞；以“proton pump inhibitors”“omeprazole”“esomeprazole”“panto-prazole”“stress ulceration”和“bleeding”等為英文檢索詞；采用自由詞與主題詞結合的方法，檢索中國期刊全文數(shù)據庫、萬方數(shù)據知識服務平臺、中文科技期刊數(shù)據庫、PubMed、Web of Science和Springer等數(shù)據庫；檢索時間為2000年1月至2019年7月；檢索語言為中文和英文。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價者獨立閱讀文章題目、摘要及全文，確定是否納入文獻；如有分歧，由第3名研究者介入討論解決分歧；對于缺乏資料的，盡量與原作者聯(lián)系予以補充。預先設定數(shù)據提取表，進行數(shù)據提取，提取資料包括：文獻基本情況、研究組與對照組患者的基線情況；干預措施、結局指標；反映研究質量的指標，如隨機化方法、分配隱藏、盲法和偏倚等。

1.4 方法學質量評價

參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版質量評價標準進行文獻質量評價，評價標準包括隨機化方法、是否分配隱藏、是否涉及盲法、是否存在不完整的資料偏倚、是否選擇性報告研究結果以及有無其他偏倚等[8]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Stata 12.0 SE軟件繪制各結局指標的網狀關系圖及直接比較結果的計算。采用R 3.6.1軟件“nlme擴展包”中l(wèi)me()函數(shù)進行間接比較結果的計算，以相對危險度(OR)及90%置信區(qū)間(CI)為合并效應量指標。對直接比較中納入研究進行異質性檢驗，若不存在異質性或者異質性較小(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型計算合并效應量。若異質性較大(P≤0.10，I2>50%)，首先以敏感性分析方法，依次剔除1項研究，將剩余的其他研究重新進行定量分析，探尋對合并效應量影響較大的研究；若敏感性分析后，總合并效應量的結果穩(wěn)定，則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖法檢驗發(fā)表偏倚，并用Egger’s檢驗法檢驗漏斗圖的對稱性，若漏斗圖明顯不對稱或Egger’s檢驗顯示P<0.05，認為有發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得相關文獻2 243篇，通過閱讀文獻標題及摘要，排除重復文獻、研究對象不符的文獻、動物實驗文獻、病例報道文獻、綜述等文獻后獲得2 200篇；初篩納入文獻43篇，進一步閱讀全文，排除聯(lián)合用藥、預防用藥、數(shù)據明顯錯誤等與納入標準不符的文獻28篇；最終納入文獻15篇[9-23]，包括艾司奧美拉唑與泮托拉唑比較的文獻5篇[9-13]，泮托拉唑與奧美拉唑比較的文獻7篇[14-20]，艾司奧美拉唑與奧美拉唑比較的文獻3篇[21-23]，共涉及1 255例患者。

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質量評價

納入文獻的基本特征見表1。15篇文獻[9-23]中，10篇[10，12-14，16，18-21，23]提及隨機分組，3篇[9，11，17]明確指出采用隨機數(shù)字表的方式進行隨機分組，2篇[15，22]采用按入院順序

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

進行分組的方式；所有文獻均未涉及盲法及分配隱藏；2篇文獻[11，23]詳細記錄了退出、失訪情況。

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 網狀關系圖：各結局指標的網狀關系見圖1。本研究共納入4個結局指標，即臨床顯效率、臨床總有效率、不良反應發(fā)生率和頭痛頭暈發(fā)生率。其中，13篇文獻[9-10，12-21，23]比較了不同PPI在臨床顯效率方面的差異，共涉及1 097例患者，見圖1(A)；14篇文獻[9-21，23]比較了不同PPI在臨床總有效率方面的差異，共涉及1 160例患者，見圖1(B)；9篇文獻[11，14-15，17-20，22-23]比較了不同PPI在不良反應發(fā)生率和頭痛頭暈發(fā)生率方面的不同(注：兩指標所涉及的文獻研究和總病例數(shù)都相同)，共涉及767例患者，見圖1(C)。

A.臨床顯效率；B.臨床總有效率；C.不良反應發(fā)生率(頭痛頭暈發(fā)生率)A.clinical effective rate; B.clinical total effective rate; C.incidence of adverse reactions (incidence of headache and dizziness)圖1 臨床結局指標的網狀關系圖Fig 1 Network diagram of clinical outcome indicators

2.3.2 臨床顯效率：在臨床顯效率方面，直接比較的結果顯示，艾司奧美拉唑優(yōu)于泮托拉唑(OR=1.94，90%CI=1.32～2.84)，泮托拉唑優(yōu)于奧美拉唑(OR=2.67，90%CI=2.03～3.52)，艾司奧美拉唑與奧美拉唑的差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.39，90%CI=0.77～2.50)；但間接比較的結果顯示，艾司奧美拉唑與泮托拉唑(OR=1.26，90%CI=0.46～3.48)、泮托拉唑與奧美拉唑(OR=1.80，90%CI=0.66～4.87)、艾司奧美拉唑與奧美拉唑(OR=2.27，90%CI=0.80～6.50)之間的差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。一般而言，間接比較結果的置信度低于直接比較結果[24]。Cochrane手冊推薦當兩種來源的證據同時存在時，優(yōu)先考慮直接比較證據[8]。不過，當直接比較的試驗數(shù)目或樣本例數(shù)過少，不能綜合得出比較結果，而間接比較能獲得相對多的試驗數(shù)目時，可考慮間接比較或綜合直接比較和間接比較結果[25]。Song等[26]研究結果也指出，間接比較可以平衡部分偏倚，其結果可能小于直接比較的偏倚。本研究中，直接比較的試驗數(shù)目和樣本例數(shù)明顯低于間接比較，結果容易受到偏倚因素的影響，因此，優(yōu)先考慮間接比較的結果，認為艾司奧美拉唑、泮托拉唑和奧美拉唑治療應激性潰瘍出血時在臨床顯效率方面無顯著差異。

2.3.3 臨床總有效率：在臨床總有效率方面，直接比較的結果顯示，艾司奧美拉唑優(yōu)于泮托拉唑(OR=3.67，90%CI=2.15～6.26)，泮托拉唑優(yōu)于奧美拉唑(OR=3.92，90%CI=2.66～5.76)，艾司奧美拉唑優(yōu)于奧美拉唑(OR=3.95，90%CI=1.67～9.34)，差異均具有統(tǒng)計學意義；間接比較的結果顯示，艾司奧美拉唑不優(yōu)于泮托拉唑(OR=2.42，90%CI=0.91～6.43)，泮托拉唑優(yōu)于奧美拉唑(OR=2.64，90%CI=1.01～6.89)，艾司奧美拉唑優(yōu)于奧美拉唑(OR=6.39，90%CI=2.31～17.67)，見表2。綜合直接比較和間接比較結果，本研究認為，治療應激性潰瘍出血時，在臨床總有效率方面艾司奧美拉唑不優(yōu)于泮托拉唑，而艾司奧美拉唑、泮托拉唑優(yōu)于奧美拉唑。

2.3.4 不良反應發(fā)生率：在不良反應發(fā)生率方面，直接比較的結果顯示，艾司奧美拉唑與泮托拉唑(OR=7.47，90%CI=0.60～93.11)、泮托拉唑與奧美拉唑(OR=0.75，90%CI=0.49～1.15)、艾司奧美拉唑與奧美拉唑(OR=0.98，90%CI=0.05～20.99)之間的差異均無統(tǒng)計學意義；間接比較的結果與直接比較的結果一致，即艾司奧美拉唑與泮托拉唑(OR=2.06，90%CI=0.25～17.01)、泮托拉唑與奧美拉唑(OR=0.43，90%CI=0.07～2.46)、艾司奧美拉唑與奧美拉唑(OR=0.88，90%CI=0.13～5.81)之間的差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。綜合直接比較和間接比較結果，本研究認為，艾司奧美拉唑、泮托拉唑和奧美拉唑治療應激性潰瘍出血時，在不良反應發(fā)生率方面無顯著差異。

2.3.5 頭痛頭暈發(fā)生率：PPI治療應激性潰瘍出血的過程中主要的不良反應有頭痛頭暈、口干、便秘、腹脹腹瀉及肝功能損害等，其中最常見的是頭痛頭暈。直接比較的結果顯示，在頭痛頭暈發(fā)生率方面，艾司奧美拉唑與泮托拉唑(OR=3.00，90%CI=0.20～45.44)、泮托拉唑與奧美拉唑(OR=0.92，90%CI=0.45～1.89)、艾司奧美拉唑與奧美拉唑(OR=0.94，90%CI=0.07～11.95)之間的差異均無統(tǒng)計學意義；間接比較的結果與直接比較的結果一致，即艾司奧美拉唑與泮托拉唑(OR=1.17，90%CI=0.36～3.79)、泮托拉唑與奧美拉唑(OR=0.80，90%CI=0.44～1.46)、泮托拉唑與奧美拉唑(OR=0.93，90%CI=0.31～2.80)之間的差異無統(tǒng)計學意義，見表2。綜合直接比較和間接比較結果，本研究認為，艾司奧美拉唑、泮托拉唑和奧美拉唑治療應激性潰瘍出血時，在頭痛頭暈發(fā)生率方面無顯著差異。

2.3.6 敏感性分析：直接比較中，各指標中依次剔除1項研究后合并剩余研究，結果顯示，各指標合并效應值穩(wěn)定可靠，無合并效應量影響較大的研究。

2.3.7 發(fā)表偏倚：直接比較中，各指標進行漏斗圖檢驗及Egger’s檢驗，結果顯示，臨床顯效率(PEgger=0.364)、臨床總有效率(PEgger=0.403)納入研究間漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚；不良

表2 各臨床結局指標直接與間接比較結果Tab 2 Direct and indirect results of various clinical outcome indicators

反應發(fā)生率(PEgger=0.010)、頭痛頭暈發(fā)生率(PEgger=0.017)納入研究間漏斗圖不對稱，存在發(fā)表偏倚。

3 討論

應激性潰瘍出血常見于急診科、神經外科和重癥醫(yī)學科等科室，應激狀態(tài)下機體黏膜缺血、屏障受損、胃酸分泌升高是潰瘍出血的三大原因[2]。潰瘍處血栓形成對止血起著關鍵的作用。雖然胃酸的直接溶栓作用相對較小，但胃蛋白酶對血栓的溶解起到主要作用。胃蛋白酶原向胃蛋白酶轉化及自身的活性都呈pH依賴性。一般而言，對于高危人群維持胃液pH≥4才能預防應激性潰瘍，控制胃液pH≥6才能治療活動性出血。PPI選擇性地抑制體內H+/K+-ATP酶活性和酸的分泌，為止血創(chuàng)造穩(wěn)定的胃酸環(huán)境，可降低再出血率[3]。奧美拉唑系第1代PPI，可特異地抑制胃壁細胞的分泌小管和囊泡內H+/K+-ATP酶，其療效和安全性已經過長期的臨床工作驗證。泮托拉唑和艾司奧美拉唑為第2代胃壁細胞PPI，其抑酸能力是奧美拉唑的2～10倍，有助于迅速止血，并促進黏膜修復[27]。雖然藥理機制上PPI治療應激性潰瘍出血療效肯定，但臨床上如何在眾多PPI中選擇最為合理經濟的藥品仍然是個難題。目前的研究大多是兩種PPI之間或PPI與H2RA之間的比較，且臨床研究數(shù)和病例數(shù)較少。本研究采用網狀Meta分析的方法，擴大樣本量，系統(tǒng)評價了三種PPI的療效及安全性，結果表明，對于應激性潰瘍出血患者，在臨床總有效率方面，艾司奧美拉唑不優(yōu)于泮托拉唑，但兩者均優(yōu)于奧美拉唑，而在臨床顯效率及安全性方面三種PPI相似。

隨著各種研究的深入，臨床上對應激性潰瘍的干預已廣泛提前至預防用藥的階段。Zhou等[28]和Alhazzani等[29]的研究結果顯示，預防用PPI可減少應激性潰瘍及出血的發(fā)生，尤其是未接受腸內營養(yǎng)的患者，但研究也指出這種益處可能并不能轉化為降低應激性潰瘍出血的死亡率，且因PPI抑制胃酸，破壞這一天然屏障而導致細菌過度生長和定植，可能增加院內感染(如肺炎、腹瀉等)的發(fā)生概率。甚至部分研究結果認為，腸內營養(yǎng)增加胃腸道黏膜血流量，維持腸道完整性，從而限制細菌移位，比預防性應用PPI更能有效預防應激性潰瘍及出血的發(fā)生[30-32]。相比于預防用PPI減少應激性潰瘍出血發(fā)生的爭議，目前的循證證據大都對PPI治療應激性潰瘍出血持積極態(tài)度。黎碧云等[33]的系統(tǒng)評價結果證實PPI在提高止血率、胃液pH及縮短止血時間方面優(yōu)勢明顯?！稇ば詽兎乐螌＜医ㄗh(2018版)》[7]也推薦首選大劑量PPI止血治療。本研究中進一步著重評價三種PPI的差異，臨床顯效率、臨床總有效率的直接比較和間接比較結果并不一致。但考慮到直接比較的實驗數(shù)目和樣本數(shù)明顯低于間接比較，結果容易受到偏倚因素的影響，故本研究優(yōu)先選擇了間接比較的結果。Hu等[34]的網狀Meta分析結果認為，各標準劑量PPI治療十二指腸潰瘍4周的愈合率及安全性相當，進一步佐證了本研究間接比較的結果，即在臨床顯效率方面三種PPI無差別。因此，在應激性潰瘍出血治療初期艾司奧美拉唑的治療優(yōu)勢將受到質疑，可優(yōu)先選擇更為經濟的泮托拉唑、奧美拉唑。另外，艾司奧美拉唑的臨床總有效率并不優(yōu)于泮托拉唑，也為后續(xù)的治療提供了更多的用藥選擇，且安全有效。

本研究雖然首次采用網狀Meta分析的形式系統(tǒng)評價三種PPI治療應激性潰瘍出血的療效及安全性，但仍然存在著局限性：(1)未納入所有的PPI，所檢索的數(shù)據庫中無除艾司奧美拉唑、奧美拉唑及泮托拉唑以外的PPI的相關文獻；(2)納入研究樣本量小，樣本量最大的僅125例，小樣本事件對研究結果可能產生偏倚；(3)納入研究都未報道是否采用合理的分配隱藏和盲法；(4)部分研究仍然具有異質性，可能與小樣本效應、研究者臨床結局的判定標準設定不嚴謹相關。因此，本網狀Meta分析的結果仍需更多高質量、大樣本的RCT加以驗證。