磷酸氯喹與洛匹那韋利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎的療效和安全性對(duì)比研究Δ

廖世雄，李楚云，劉燕好

(1.惠州市中心人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 惠州 516001； 2.惠州市第一婦幼保健院藥劑科，廣東 惠州 516001)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)由于疫情防控情勢(shì)十分嚴(yán)峻，但是目前尚無(wú)特效藥物。本研究通過(guò)信息系統(tǒng)抽取了2020年1—2月共30例COVID-19確診患者病歷，回顧性對(duì)比磷酸氯喹和洛匹那韋利托那韋在COVID-19治療中的療效和安全性，為臨床醫(yī)師和藥師提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

抽取2020年1—2月惠州市中心人民醫(yī)院30例確診COVID-19的出院病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥18歲；根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[1]，診斷為COVID-19普通型。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第四版)》，未確診及診斷為COVID-19輕型、重型和危重型患者。根據(jù)治療方法的不同，分為研究組(15例)和對(duì)照組(15例)。兩組患者基本情況比較見(jiàn)表1，結(jié)果顯示，兩組患者性別構(gòu)成、年齡、體重、疾病分型和基礎(chǔ)疾病等情況相似，具有可比性。本研究對(duì)已出院病例進(jìn)行回顧性研究，該項(xiàng)目通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審查批準(zhǔn)。

表1 兩組患者用藥前基本情況比較Tab 1 Comparison of basic conditions before medication between two groups

1.2 方法

根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》推薦劑量，研究組患者使用磷酸氯喹0.5 g，口服，1日2次，平均用藥時(shí)間7.4 d;對(duì)照組患者使用洛匹那韋利托那韋0.5 g，口服，1日2次，平均用藥時(shí)間12.4 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后體溫、血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)及血?dú)夥治龅戎笜?biāo)的變化。

1.4 解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》，體溫恢復(fù)正常>3 d、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，連續(xù)2次呼吸道病原核酸檢測(cè)陰性(采樣時(shí)間間隔至少1 d)，可解除隔離出院或根據(jù)病情轉(zhuǎn)至相應(yīng)科室治療其他疾病，以此計(jì)算臨床有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者抗病毒治療前相關(guān)炎癥指標(biāo)比較

抗病毒治療前相關(guān)炎癥指標(biāo)包括體溫、WBC、CRP、PCT及氧合指數(shù)PaO2/FiO2，兩組患者上述指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者抗病毒治療前相關(guān)炎癥指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of related inflammation indicators between two groups before antiviral

2.2 兩組患者抗病毒治療后相關(guān)炎癥指標(biāo)比較

抗病毒治療后相關(guān)炎癥指標(biāo)包括體溫、WBC、CRP、PCT及氧合指數(shù)PaO2/FiO2，兩組患者上述指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者臨床療效比較

兩組患者均在治療后第6、8日進(jìn)行鼻咽拭子核酸檢測(cè)，核酸轉(zhuǎn)陰性時(shí)間、體溫恢復(fù)正常(體溫<37.3 ℃)時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者抗病毒治療后相關(guān)炎癥指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of related inflammation indicators between two groups after antiviral

表4 兩組患者臨床療效比較Tab 4 Comparison of clinical efficacy between two

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

通過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)、用藥時(shí)間與出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間，排除了其他藥品導(dǎo)致的不良反應(yīng)，因此，納入本研究的藥品不良反應(yīng)均為氯喹或洛匹那韋利托那韋的不良反應(yīng)。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%(1/15)，對(duì)照組為66.7%(10/15)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者常見(jiàn)不良反應(yīng)如惡心、納差和腹瀉的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者均未發(fā)生嘔吐、頭暈、頭痛、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變等不良反應(yīng)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[%(例)]Tab 5 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups [%(cases)]

3 討論

3.1 COVID-19流行病學(xué)

冠狀病毒屬是一類具有包膜的單股正鏈RNA病毒[2]。自從嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respi-ratory syndrome, MERS)暴發(fā)以來(lái)，冠狀病毒從動(dòng)物傳播到人類的可能性已經(jīng)得到證實(shí)[3-4]。除了嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)外，已知6種人類冠狀病毒(human coronavirus，HCoV)能導(dǎo)致呼吸道感染，其中嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)屬于高致病性病毒，目前臨床上尚未有針對(duì)以上7種HCoV的特效藥物[5]。

3.2 抗病毒治療藥物

目前尚無(wú)針對(duì)SARS-CoV-2的特效抗病毒藥，因此，盡快尋找針對(duì)SARS-CoV-2的有效藥物，對(duì)于控制患者病情和治療極為重要。已有文獻(xiàn)報(bào)道，SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組序列高度同源，引起的病毒性肺炎在臨床癥狀方面也與SARS有一些相似之處[6]。洛匹那韋/利托那韋雖然沒(méi)有SARS-CoV-2的體外研究數(shù)據(jù)，但該藥在SARS和MERS的體內(nèi)外都積累了較充足的研究證據(jù)[7-8]。根據(jù)既往治療SARS和MERS的經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究推測(cè)，洛匹那韋/利托那韋可能對(duì)治療COVID-19具有一定的療效[9]。既往研究結(jié)果顯示，氯喹可以改變內(nèi)吞體的pH, 對(duì)通過(guò)內(nèi)吞體途徑侵入細(xì)胞的病毒感染具有顯著的抑制作用，如博爾納病病毒[10]、禽白血病病毒[11]、寨卡病毒[12]等。氯喹能改變?nèi)祟惷庖呷毕莶《?human immunodeficiency virus，HIV)1 gp120包膜的糖基化模式，抑制CD4+T細(xì)胞內(nèi)HIV的復(fù)制[13]。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，應(yīng)用氯喹能有效抑制H5N1禽流感病毒在鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷[14]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，氯喹能阻斷寨卡病毒誘導(dǎo)的自噬現(xiàn)象，從而抑制病毒復(fù)制，并且在小鼠實(shí)驗(yàn)中，氯喹能切斷寨卡病毒自母胎途徑的垂直感染[15]。

3.3 治療效果

住院治療期間，兩組普通型患者均未發(fā)展為重癥。研究組中6例患者有低熱，使用氯喹后體溫恢復(fù)正常的平均時(shí)間為2.0 d;對(duì)照組中9例患者有低熱，使用洛匹那韋/利托那韋后體溫恢復(fù)正常的平均時(shí)間為3.3 d，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組患者呼吸道標(biāo)本病毒核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰性時(shí)間為3.6 d，而對(duì)照組患者呼吸道標(biāo)本病毒核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰性時(shí)間為治療后14.0 d，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但因本研究樣本量較小，抗病毒治療是否在疾病治療中發(fā)揮了重要的作用尚待進(jìn)一步評(píng)估。

3.4 主要不良反應(yīng)

在治療過(guò)程中，研究組1例(占6.7%)患者發(fā)生不良反應(yīng)，表現(xiàn)為納差，與藥品說(shuō)明書(shū)描述一致。而對(duì)照組10例(占66.7%)患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中以惡心、腹瀉等消化道癥狀為多見(jiàn)，與陳軍等[16]的報(bào)道一致。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者經(jīng)停藥或給予對(duì)癥支持后好轉(zhuǎn)。

4 結(jié)論

目前，尚無(wú)治療COVID-19的有效抗病毒藥。本研究結(jié)果顯示，研究組治療方案在改善患者臨床癥狀(如體溫恢復(fù)正常)和加快病毒清除方面優(yōu)于對(duì)照組，研究組治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，這可能與藥物劑量或療程有關(guān)。本研究尚存在一些不足之處：首先，由于各種原因，未采用空白對(duì)照，即不服用任何抗病毒藥進(jìn)行對(duì)比分析，無(wú)法進(jìn)行更為準(zhǔn)確的抗病毒效果評(píng)價(jià)。其次，并未每日采集咽拭子，也未能對(duì)病原核酸進(jìn)行定量檢測(cè)，因此，無(wú)法準(zhǔn)確判斷呼吸道標(biāo)本的病原轉(zhuǎn)陰時(shí)間和藥物的抗病毒效果。雖然本研究納入樣本較小，影響因素較多，但在目前有限的臨床經(jīng)驗(yàn)中，仍有較高的臨床價(jià)值，值得進(jìn)一步深入研究。