鹽酸氟桂利嗪膠囊與氫溴酸樟柳堿片治療前庭性偏頭痛的療效及對焦慮抑郁影響的對比研究Δ

貴永堃，豆朋宇，王昊亮，任瑞芳，田俊磊，朱德位，張 平,2#

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453100； 2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院河南省神經(jīng)修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 新鄉(xiāng) 453100)

前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是成年人自發(fā)性、復(fù)發(fā)性眩暈的常見原因，多伴有偏頭痛的病史及癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者造成了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及精神壓力。Muelleman等[1]的研究結(jié)果表明，VM就診人數(shù)占頭暈門診就診人數(shù)的19.3%。2018年美國的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，VM在成人中的患病率為2.7%，以眩暈或頭暈為主訴的人群中VM占23.4%[2]。近年來,該病得到了神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。由于缺乏大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲對照研究，VM缺乏全面系統(tǒng)的診療指南，目前其治療方法主要包括改善生活方式、前庭康復(fù)以及藥物治療[3]。改善生活方式可以避免誘發(fā)因素，前庭康復(fù)對許多前庭疾病有效，但有研究結(jié)果表明其對VM患者的前庭癥狀無效[4]。藥物治療主要是參考偏頭痛的治療，急性期可給予曲坦類、非甾體抗炎藥緩解頭痛以及前庭抑制劑改善眩暈，發(fā)作間期給予氟桂利嗪、普萘洛爾、托吡酯、乙酰唑胺及文拉法辛等藥物也可減少發(fā)作頻率、減輕發(fā)作程度，但國內(nèi)僅氟桂利嗪的適應(yīng)證包含偏頭痛和眩暈[5]，其他藥物在應(yīng)用時會引發(fā)患者的質(zhì)疑及不解。雖然氟桂利嗪可有效控制眩暈和頭痛癥狀，但長期使用會引起抑郁和錐體外系癥狀發(fā)生，50%～60%的VM患者合并焦慮、抑郁[5];兩者相互影響，惡性循環(huán)，因此，迫切需要尋找新的安全有效、可以長期服用的藥物治療VM。氫溴酸樟柳堿的適應(yīng)證包括偏頭痛、血管性頭痛，且用于偏頭痛各期的效果均顯著[6]。關(guān)于氫溴酸樟柳堿片治療VM的研究較少。本研究旨在比較鹽酸氟桂利嗪膠囊與氫溴酸樟柳堿片治療VM的療效、安全性及對焦慮、抑郁狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年6月至2019年12月就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的VM患者121例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2013年國際頭痛疾病分類(ICHD)第3版提出的VM診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括符合確定的VM和很可能的VM；(2)能獨(dú)立完成發(fā)病日記的記錄;(3)自愿參加并簽署知情同意書；(4)配合治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)眩暈由其他疾病引起(如良性陣發(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病、前庭神經(jīng)炎、前庭陣發(fā)癥、迷路炎、藥物中毒性眩暈、后循環(huán)缺血)者；(2)近期接受過重大手術(shù)或外傷等不宜參加本研究的患者，腦部影像學(xué)檢查有嚴(yán)重腦血管疾病、顱內(nèi)動脈瘤和占位性病變等顱內(nèi)器質(zhì)性疾病者；(3)有癲癇、失語、精神性疾病或嚴(yán)重認(rèn)知障礙者；(4)合并嚴(yán)重的原發(fā)性心血管、腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等疾病及惡性腫瘤者，存在嚴(yán)重眼科疾病或嚴(yán)重耳科疾病者；(5)治療前1個月內(nèi)接受過偏頭痛預(yù)防性藥物如β受體阻斷劑(普萘洛爾、美托洛爾等)、鈣通道阻滯劑(氟桂利嗪)、抗癲癇藥(丙戊酸、托吡酯及加巴噴丁等)、抗焦慮及抑郁藥(文拉法辛等)的患者；(6)因其他慢性疼痛每月服用非甾體鎮(zhèn)痛藥>3 d者；(7)備孕、妊娠或者哺乳期婦女；(8)既往3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組61例和觀察組60例。兩組患者年齡、性別構(gòu)成及病程等臨床資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。本研究取得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會同意，為前瞻性隨機(jī)對照研究，患者自愿配合治療及復(fù)診。

表1 兩組患者基線臨床資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行頭顱磁共振成像、聽力學(xué)、眼震視圖及雙溫試驗(yàn)等相關(guān)檢查。對患者進(jìn)行健康生活方式的宣教，規(guī)律飲食及睡眠，避免情緒波動，避免可能誘發(fā)的食物?；颊咭匀沼浶问接涗浹芯科陂g的每次眩暈發(fā)作，最后統(tǒng)計眩暈發(fā)作的次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間及發(fā)作時嚴(yán)重程度。對照組患者采用口服鹽酸氟桂利嗪膠囊(規(guī)格：按C26H26F2N2計算5 mg)治療，每晚臨睡前頓服10 mg。觀察組患者口服氫溴酸樟柳堿片(規(guī)格：1 mg)，1次1 mg，1日2次。兩組患者均連續(xù)治療4周。從治療開始計算，3個月后進(jìn)行隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)眩暈殘礙程度評定量表 (dizziness handicap inventory，DHI) 中文版可以從整體很好地評估眩暈主觀癥狀。DHI量表屬于可量化的主觀評定量表，由25個問題組成，包括軀體 (physical，P)、情緒(emotional，E) 及功能 (functional，F(xiàn)) 3個方面,滿分100分,該量表具有較好的信度及有效性，得分越高，說明患者的眩暈殘障程度越嚴(yán)重[7]。(2)焦慮抑郁狀態(tài)采用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)及抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)[8]進(jìn)行測評，SAS及SDS均有20個自評項(xiàng)目，SAS包括15項(xiàng)正向評分和5項(xiàng)反向評分，SDS包括10項(xiàng)正向評分和10項(xiàng)反向評分。SAS標(biāo)準(zhǔn)分>50分為焦慮狀態(tài)，SDS的標(biāo)準(zhǔn)分>53分為抑郁狀態(tài)，分值越高說明患者的焦慮或抑郁程度越嚴(yán)重。(3)眩暈嚴(yán)重程度：運(yùn)用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)，使用一條0—10刻度的可以滑動的游動標(biāo)尺，“0”分表示無眩暈，“10”分代表難以承受的最嚴(yán)重的眩暈，患者根據(jù)眩暈的感受滑動標(biāo)定物至相應(yīng)的位置，醫(yī)師根據(jù)標(biāo)定物背面具體的刻度讀出眩暈指數(shù)。從治療開始以日記形式記錄3個月的眩暈累計發(fā)作次數(shù)、眩暈累計時間及眩暈累計嚴(yán)重程度。(4)不良反應(yīng)：治療前后所有患者均檢驗(yàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶及心電圖等，同時觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 VM的臨床特點(diǎn)

納入的121例患者中，男性40例，女性81例，男女比例為1∶2，女性患病比例高于男性；年齡18～65歲，平均(42.59± 5.36)歲。

眩暈的類型：58例(占47.93%)為旋轉(zhuǎn)性眩暈；37例(占30.58%)為自身晃動漂浮感；7例(占5.79%)為視覺誘發(fā)的眩暈；14例(占11.57%)為位置性眩暈；5例(占4.13%)為頭動誘發(fā)的頭暈伴惡心。

與頭痛的關(guān)系：49例(占40.50%)患者的眩暈發(fā)作與偏頭痛發(fā)作相關(guān)，可發(fā)生于頭痛發(fā)作前后、發(fā)作時或發(fā)作間期；55例(占45.45%)患者的偏頭痛發(fā)作與眩暈無明顯時間相關(guān)性；17例(占14.05%)無典型偏頭痛發(fā)作。

伴隨耳部癥狀：93例(占76.86%)患者無明顯耳部伴隨癥狀；其余28例(占23.14%)患者發(fā)作時伴有不同程度的單側(cè)或雙側(cè)耳鳴和(或)耳脹、耳悶等耳蝸癥狀。

2.2 兩組患者治療前后DHI、SAS及SDS評分比較

治療前，兩組患者DHI、SAS及SDS評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療4周后的DHI、SAS及SDS評分與治療前相比明顯降低，隨訪時上述評分較治療4周后明顯降低，觀察組患者治療4周后及隨訪時的DHI、SAS及SDS評分明顯低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后DHI、SAS及SDS評分比較分)Tab 2 Comparison of DHI, SAS and SDS scores between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后DHI分項(xiàng)評分比較

治療前，兩組患者DHI分項(xiàng)E、F及P評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，兩組患者E、F及P評分與治療前相比明顯降低，隨訪時兩組患者上述評分均較治療4周時明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療4周時及隨訪時F、P評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組患者治療4周時及隨訪時的E評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后DHI分項(xiàng)評分比較分)Tab 3 Comparison of the subitem scores of of DHI between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療3個月后眩暈復(fù)發(fā)情況比較

隨訪時，觀察組患者眩暈累計發(fā)作次數(shù)明顯少于對照組，眩暈累計發(fā)作時間明顯短于對照組，眩暈累計嚴(yán)重程度明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05)，見表4。

表4 兩組患者隨訪時眩暈復(fù)發(fā)情況比較Tab 4 Comparison of recurrence of dizziness during follow up between two groups

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，對照組患者發(fā)生不良反應(yīng)3例，包括胃腸道不適1例，困倦感1例，口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.92%(3/61)；觀察組患者發(fā)生不良反應(yīng)3例，其中面部潮紅1例，胃部不適1例，口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%(3/60)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因癥狀輕微，均自行緩解, 未中斷服藥。所有患者的肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、心電圖及血尿常規(guī)未見明顯異常變化。

3 討論

眩暈和偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見的兩種疾病，有些患者表現(xiàn)為反復(fù)眩暈伴偏頭痛的發(fā)作，學(xué)者們先后提出了偏頭痛性眩暈、偏頭痛相關(guān)性前庭病和良性復(fù)發(fā)性眩暈等多種術(shù)語和診斷標(biāo)準(zhǔn)來描述這一現(xiàn)象。為避免概念混亂，2012年國際Barany學(xué)會和國際頭痛學(xué)會共同制定并發(fā)表了統(tǒng)一的描述“VM“及診斷標(biāo)準(zhǔn)，被納入2013年第3版國際頭痛疾病分類測試版和2018年第3版國際頭痛疾病分類正式版診斷標(biāo)準(zhǔn)的附錄中[9]。我國于2018年和2019年發(fā)表了《前庭性偏頭痛診治專家共識(2018)》[10]和《前庭性偏頭痛診療多學(xué)科專家共識》[11]。VM臨床多見，診斷率低，對于反復(fù)發(fā)作性眩暈的患者，VM是繼良性發(fā)作性位置性眩暈(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)后的第二大常見病因[12]。李斐等[13]對眩暈專病門診5 348例患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，BPPV、慢性主觀性頭暈和VM是眩暈專病門診患者就診的前3位病因；蘭曉陽等[14]對神經(jīng)內(nèi)科門診57例VM患者的回顧性研究結(jié)果顯示，該病的誤診率較高，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，減少誤診誤治。本研究中，VM患者中，男女比例為1∶2，與文獻(xiàn)報道的VM患者以女性為主，男女比例約為1∶1.5～5相一致[12]。VM眩暈與偏頭痛的關(guān)系并不是固定的[10]。本研究中，僅49例(占40.50%)患者的眩暈發(fā)作與偏頭痛發(fā)作相關(guān)，可發(fā)生于偏頭痛發(fā)作之前、之中或之后。

VM由于其概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)相對較晚,發(fā)病機(jī)制不明，缺乏高水平的臨床對照研究，目前并無特效療法，臨床上主要參照偏頭痛的綜合治療方案，包括發(fā)作期治療和間歇期治療，發(fā)作期多選用曲坦類鎮(zhèn)痛和前庭抑制劑緩解眩暈、嘔吐，間歇期預(yù)防性用藥基本上參考偏頭痛[11]。VM的預(yù)防性治療主要是為了減少發(fā)作頻率、縮短持續(xù)時間以及減輕眩暈的嚴(yán)重程度。

鹽酸氟桂利嗪屬于鈣通道阻滯劑，易透過血-腦脊液屏障，對前庭周圍及中樞均發(fā)揮作用。鹽酸氟桂利嗪膠囊在周圍前庭系統(tǒng)主要通過增加耳蝸血流，改善前庭的血液循環(huán)情況，抑制眩暈發(fā)作；在中樞前庭系統(tǒng)，該藥可特異選擇性作用于顱內(nèi)血管平滑肌，抑制鈣離子內(nèi)流，緩解顱內(nèi)平滑肌痙攣，擴(kuò)張腦血管，有效改善腦組織缺血缺氧，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其腦細(xì)胞，減少細(xì)胞毒性，抑制后續(xù)發(fā)生的顱內(nèi)外血管擴(kuò)張引起的偏頭痛，抑制去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻滯大腦皮層受刺激后產(chǎn)生的異常電活動，進(jìn)而避免腦干前庭神經(jīng)核的活化，從而減少眩暈癥狀的發(fā)作[15]。本研究結(jié)果顯示，鹽酸氟桂利嗪膠囊治療4周后，該組患者DHI、SAS及SDS評分與治療前相比明顯降低，隨訪時以上各項(xiàng)評分均較治療4周后明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雖然鹽酸氟桂利嗪膠囊見效迅速，但無法根治VM，服藥期間會產(chǎn)生乏力、嗜睡及惡心等不良反應(yīng)，長期用藥可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，常見的有錐體外系癥狀、抑郁癥和譫妄，藥源性帕金森病、眩暈、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、可逆性癡呆及牙痛等其他不良反應(yīng)均有報道；且長期服用易產(chǎn)生依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷效應(yīng)，導(dǎo)致VM病情反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。

樟柳堿是從茄科唐古特山莨菪根中提煉分離出的莨菪烷類生物堿，治療各種眼部疾病、頭痛、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、腦血管疾病及麻痹震顫等作用顯著，還可用于解除有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥中毒[6]。由于樟柳堿顯著的藥理活性和其不穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，采用其溴酸鹽作為臨床用藥，可解除血管痙攣，改善微循環(huán)，保護(hù)腦細(xì)胞。由于氫溴酸樟柳堿片可用于治療偏頭痛，VM治療參照偏頭痛，因此本研究選用該藥。本研究結(jié)果表明，氫溴酸樟柳堿片治療4周后患者DHI、SAS及SDS評分與治療前相比明顯降低，隨訪時以上各評分均較治療4周時明顯降低，且均較對照組改善明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨訪時，觀察組患者眩暈累計發(fā)作次數(shù)明顯少于對照組，眩暈累計發(fā)作時間明顯短于對照組，眩暈累計嚴(yán)重程度明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明氫溴酸樟柳堿片可有效改善VM患者的癥狀。氫溴酸樟柳堿片改善VM癥狀的機(jī)制可能為：(1)改善血管痙攣。邱峰等[16]發(fā)現(xiàn)，42例VM患者頭顱磁共振成像T2及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列存在半卵圓中心點(diǎn)狀散高信號，VM患者的前庭及內(nèi)耳癥狀與內(nèi)聽動脈或其分支可逆性痙攣有關(guān)。潘媛等[17]對離體大鼠頸總動脈的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫溴酸樟柳堿通過抑制受體操作性鈣通道和電壓依賴鈣通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流來舒張血管。氫溴酸樟柳堿片可緩解血管痙攣，改善VM癥狀。(2)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放?；A(chǔ)研究結(jié)果表明，低劑量的復(fù)方樟柳堿可增加5-羥色胺(5-HT)含量，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的磷酸化，修正單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，減少神經(jīng)元壞死、凋亡，減輕腦干神經(jīng)核團(tuán)的活化引起的眩暈[18]。(3)神經(jīng)保護(hù)作用。陳丹丹等[19]的研究結(jié)果表明，氫溴酸樟柳堿可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)及細(xì)胞損傷修復(fù)作用，其可能減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號整合的異常，從而減輕VM的發(fā)作。

許多前庭周圍性眩暈疾病患者常合并焦慮、抑郁。前庭系統(tǒng)與情緒相關(guān)通路之間存在共同的神經(jīng)環(huán)路，包括單胺能系統(tǒng)和臂旁核系統(tǒng)，其中臂旁核是前庭、內(nèi)臟以及情緒(焦慮、抑郁)信息的匯集區(qū)域，臂旁核還與杏仁核中央核和下緣皮質(zhì)相連，上述2個結(jié)構(gòu)與恐懼和回避條件反射有關(guān)。上述結(jié)構(gòu)反過來又受到高級皮層區(qū)域的控制，這些區(qū)域通過丘腦感覺通路接收前庭信息[20]?；A(chǔ)研究結(jié)果表明，焦慮、抑郁等情緒障礙主要通過單胺能(NA)、5-HT能及多巴胺能神經(jīng)通路發(fā)揮作用，VM眩暈的機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂引發(fā)的三叉神經(jīng)血管通路異常導(dǎo)致的NA、5-HT及多巴胺能等神經(jīng)遞質(zhì)的不對稱釋放有關(guān)[21-22]。由于存在以上解剖及生理基礎(chǔ)，VM易伴發(fā)焦慮等精神心率障礙共病率高達(dá)65%[23]。袁慶等[22]對129例周圍性眩暈患者進(jìn)行了焦慮、抑郁狀態(tài)的心理評估，其中BPPV 49例、VM 37例、梅尼埃病28例及前庭神經(jīng)元炎15例，結(jié)果顯示，VM患者的焦慮發(fā)生率為45.9%，抑郁發(fā)生率為27%，VM和梅尼埃病患者由于發(fā)病機(jī)制以及眩暈的發(fā)生難以預(yù)測和自我控制，更容易伴發(fā)焦慮、抑郁狀態(tài)。本研究中，治療4周后及隨訪時兩組患者的DHI分項(xiàng)F、P評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療4周后及隨訪時觀察組(氫溴酸樟柳堿片)患者SAS、SDS及E評分均低于對照組(鹽酸氟桂利嗪),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明氫溴酸樟柳堿片在改善焦慮、抑郁方面較氟桂利嗪有優(yōu)勢,一方面氟桂利嗪有可能導(dǎo)致抑郁，另一方面可能與氫溴酸樟柳堿改善5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

綜上所述，盡管氟桂利嗪膠囊也可改善VM癥狀，但作用不如氫溴酸樟柳堿片明顯，特別是改善焦慮抑郁癥狀方面。氫溴酸樟柳堿片對VM患者安全有效，可有效預(yù)防復(fù)發(fā)，改善焦慮抑郁。由于本結(jié)果為單中心研究結(jié)果，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。