他達(dá)拉非聯(lián)合鹽酸坦索羅辛對男性下尿路癥狀的臨床療效

王秀華，沈俊文

（湖州市第一人民醫(yī)院，浙江 湖州 313000）

下尿路癥狀（LUTS）多表現(xiàn)為尿頻尿急（儲尿期癥狀）、排尿費力（排尿期癥狀）及排尿后癥狀，是與下尿路疾病相關(guān)的一組癥狀的統(tǒng)稱。目前用于治療男性LUTS的經(jīng)典用藥為5α還原酶抑制劑聯(lián)合α受體阻滯劑[1]。最近，歐洲泌尿外科協(xié)會指南更新后，首次將5型磷酸二酯酶抑制劑（他達(dá)拉非）列入治療男性LUTS的二線用藥[2]，結(jié)合近兩年的臨床數(shù)據(jù)提示，連續(xù)服用5mg他達(dá)拉非10-12周可改善患者的排尿癥狀[2]，但目前的研究尚存在以下問題：（1）缺乏以中國患者為對象的研究；（2）缺乏以尿動力學(xué)改善作為療效的研究；（3）缺乏他達(dá)拉非聯(lián)合α受體阻滯劑對男性LUTS臨床療效的研究。本研究針對以上不足，用尿動力學(xué)指標(biāo)評估他達(dá)拉非聯(lián)合鹽酸坦索羅辛（高選擇性α受體阻滯劑）治療下尿路癥狀的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月-2020年4月本院泌尿外科門診就診患者，年齡＞50歲；國際前列腺癥狀評分（IPSS）總分＞7分（0-7分為輕度，8-19分為中度，20-35分為重度），生活質(zhì)量評分（Qol）＞3分；尿流率評估：最大尿流率（Qmax）＜15mL/s，排尿量＞100mL；超聲顯示殘余尿量＜150mL，前列腺體積＞20cm3（正常前列腺體積為24cm3）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；（2）有尿道狹窄病史；（3）有放療病史及膀胱灌注化療病史；（4）有脊柱外傷手術(shù)史。共納入130例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為坦索羅辛組和聯(lián)合組（他達(dá)拉非聯(lián)合鹽酸坦索羅辛），每組各65例，兩組基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

1.2 方法 坦索羅辛組口服鹽酸坦索羅辛膠囊0.2mg，1次/d，聯(lián)合組口服他達(dá)拉非5mg聯(lián)合鹽酸坦索羅辛膠囊0.2mg，均1次/d。兩組均治療12周。每月電話隨訪1次，12周后給予患者超聲檢查、主觀量表評估并做尿動力學(xué)檢查。評估內(nèi)容包括一般信息（年齡、基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)量）、超聲檢查（前列腺體積）、主觀量表評估[國際前列腺癥狀評分（IPSS）、膀胱過度活動癥狀評分（OABSS）]、尿動力學(xué)檢查：初始尿意容量（FDV）、最大膀胱壓容量（MCC）、膀胱逼尿肌過度活動（DO）三個指標(biāo)評估儲尿期功能；最大尿流率（Qmax）、殘余尿（PVR）、膀胱出口梗阻指數(shù)（BOOI）三個指標(biāo)評價排尿期功能。BOOI計算公式：BOOI=最大尿流率時膀胱逼尿肌壓力-2×最大尿流率。當(dāng)BOOI＞40時，存在出口梗阻；當(dāng)BOOI為 20～40 時，可疑出口梗阻；當(dāng) BOOI＜20 時，無出口梗阻。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。連續(xù)計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，二歸類因素采用配對分析。

2 結(jié)果

2.1 總體情況 治療期間，3例因行其他手術(shù)未完成12周藥物治療（前列腺癌根治術(shù)、直腸腫瘤切除術(shù)、意外跌倒骨折手術(shù)治療各1例），2例在藥物治療結(jié)束后因新冠疫情未返回醫(yī)院復(fù)診，有2例（聯(lián)合組）因無法耐受藥物不良反應(yīng)（1例陰莖異常勃起，1例明顯頭痛）而暫停治療。共123例完成本次研究，其中聯(lián)合組61例，坦索羅辛組62例。

2.2 尿動力學(xué)評估 治療前，兩組FDV、MCC、DO、Qmax、PVR、BOOI指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，以上各指標(biāo)聯(lián)合組均優(yōu)于坦索羅辛組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表 2。

2.3 療效 治療前，兩組IPSS評分、Qol評分、OABSS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后聯(lián)合組Qol評分、OABSS評分均低于坦索羅辛組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。詳見表 3。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組藥物治療前后尿動力學(xué)評估

3 討論

5型磷酸二酯酶抑制劑通過抑制5型磷酸二酯酶介導(dǎo)的環(huán)鳥氨酸分解而增強(qiáng)體內(nèi)一氧化氮通路的功能，導(dǎo)致平滑肌松弛。多項研究表明，人體內(nèi)膀胱、前列腺、尿道均有5型磷酸二酯酶受體，通過口服5型磷酸二酯酶抑制劑能改善局部血管內(nèi)皮、促進(jìn)平滑肌功能[3-4]。動物模型發(fā)現(xiàn)，口服他達(dá)拉非可改善下尿路局部組織的血氧能力，增加血液灌注，使膀胱、前列腺平滑肌松弛、調(diào)解LUTS相關(guān)炎癥因子，最終達(dá)到改善LUTS目的，促進(jìn)排尿功能的恢復(fù)[5]。

5α還原酶抑制劑聯(lián)合α受體阻滯劑是治療男性LUTS患者的經(jīng)典方法和一線藥物，但它有自身的局限性[6]，如對男性性功能的抑制作用，同時，有LUTS的男性多合并勃起功能障礙，5型磷酸二酯酶抑制劑能同時改善男性患者勃起功能障礙和LUTS，顯著改善患者的生活質(zhì)量。國外研究也證實他達(dá)拉非治療男性LUTS合并勃起功能障礙的臨床效果和安全性[7-9]。

表3 兩組治療后主觀量表評分（±s）

表3 兩組治療后主觀量表評分（±s）

與坦索羅辛組比較**P＜0.01

IPSS評分Qol評分OABSS評分組別 n images/BZ_30_712_525_734_569.pngimages/BZ_30_956_525_968_569.png治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后坦索羅辛組 6216.9±4.1 13.2±4.8 4.9±0.8 3.9±0.6 6.9±1.0 5.2±1.2聯(lián)合組 6117.5±3.8 11.9±5.3 4.7±0.7 3.0±0.7**7.2±1.1 4.1±1.1**

文獻(xiàn)報道，口服他達(dá)拉非5mg一個療程后（10-12周），患者的儲尿期癥狀得到改善，而代表了排尿期功能的指標(biāo)（如最大尿流率）未見明顯改善[10-11]。本文聯(lián)合組口服他達(dá)拉非聯(lián)合鹽酸坦索羅辛12周后，患者儲尿期功能指標(biāo)和排尿期功能指標(biāo)均得到了明顯改善，與坦索羅辛組比較，聯(lián)合用藥對患者的收益更大。在聯(lián)合用藥的安全性上，本研究發(fā)現(xiàn)2例藥物不耐受，用藥后如出現(xiàn)不適可停藥2-3天，癥狀能明顯改善。隨訪中發(fā)現(xiàn)，口服他達(dá)拉非聯(lián)合鹽酸坦索羅辛的患者在用藥12周后，很多患者要求繼續(xù)維持聯(lián)合用藥方案，說明患者對聯(lián)合用藥滿意，依從性較高。

探索5型磷酸二酯酶抑制劑在治療男性LUTS的研究上才剛起步，目前其他5型磷酸二酯酶抑制劑也開始逐步應(yīng)用于男性LUTS的治療[12]，也有團(tuán)隊致力于5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合其他藥物治療男性LUTS[5]。還有文獻(xiàn)報道，他達(dá)拉非能改善男性前列腺炎、盆腔疼痛綜合征其他疾病[13-14]。本文以主觀評分結(jié)合尿動力學(xué)數(shù)據(jù)為5型磷酸二酯酶抑制劑在治療男性LUTS方面提供佐證，認(rèn)為對比單用鹽酸坦索羅辛，他達(dá)拉非聯(lián)合鹽酸坦索羅辛對改善男性LUTS具有更好的臨床效果。