蟲(chóng)草素抗腫瘤新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

黃東緯*，王晨霞，邵玲麗

（金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院，浙江 金華 321007）

蟲(chóng)草素是冬蟲(chóng)夏草和蛹蟲(chóng)草中含有的一種腺苷類(lèi)似物，具有抗真菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗癌等多種藥理作用[1]。然而，由于ADA的作用，蟲(chóng)草素在體內(nèi)快速代謝失活而使其應(yīng)用受到限制，目前研究的解決方法主要有三種：聯(lián)合ADA抑制劑給藥（已經(jīng)進(jìn)入抗白細(xì)病三期臨床）、蟲(chóng)草素衍生物給藥以及特殊的載體保護(hù)給藥。載體給藥系統(tǒng)具有靶向、緩釋和保護(hù)藥物等優(yōu)勢(shì)一直是給藥研究的熱點(diǎn)，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種載體給藥系統(tǒng)應(yīng)用臨床，如脂質(zhì)體、高分子聚合物載體等。本文就蟲(chóng)草素的新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)行了綜述，期望對(duì)蟲(chóng)草素的研究提供參考。

1 層狀雙氫氧化物（LDH）

層狀氫氧化物（LDH）是一種是具有離子交換能力和生物相容性納米材料，可作能為防止藥物酶降解，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的載體給藥系統(tǒng)[2]。陳望化等人[3]制備獲得蟲(chóng)草素/LDH納米復(fù)合物，首先通過(guò)共沉淀方法獲得LDH（[Mg-Al-NO3]），然后與蟲(chóng)草素在4℃條件下靜置孵育5天，分離沉淀后冷凍干燥獲得[Mg-Al-蟲(chóng)草素] 納米復(fù)合物，X衍射圖表明蟲(chóng)草素與NO3—交換插入LDH層中形成納米復(fù)合物，細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示蟲(chóng)草素/LDH納米復(fù)合物對(duì)U937癌細(xì)胞的抑制作用比蟲(chóng)草素要強(qiáng)，推斷可能與LDH的保護(hù)而延緩了蟲(chóng)草素代謝。毛寧等人[4]采用同樣的方法制備蟲(chóng)草素/LDH納米復(fù)合物，該納米復(fù)合物具有緩釋作用，藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，相比蟲(chóng)草素，口服給藥蟲(chóng)草素/LDH納米復(fù)合物血藥溶度更高，代謝時(shí)間更長(zhǎng)，可能由于納米載體延緩蟲(chóng)草素酶代謝。HeLa細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明蟲(chóng)草素/LDH納米復(fù)合物比單純蟲(chóng)草素的抗腫瘤細(xì)胞活性要強(qiáng)。

2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體囊泡的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于細(xì)胞膜，具有生物相容、靶向性、毒性低以及雙親性等優(yōu)點(diǎn)，是最成功的藥物遞送載體之一[5]。王成明[6]通過(guò)逆相蒸發(fā)法制得蟲(chóng)草素納米脂質(zhì)體，粒徑170～350 nm、包封率為45%。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，蟲(chóng)草素脂質(zhì)體對(duì)U937腫瘤細(xì)胞增殖抑制率是同濃度蟲(chóng)草素的2.36倍，推斷可能是脂質(zhì)體的保護(hù)作用較好地避免了蟲(chóng)草素被腺苷脫氨酶降解，提高了蟲(chóng)草素的藥效。

Wu等人[7]采用硫酸銨梯度法制備蟲(chóng)草素脂質(zhì)體，并用BEL-7402細(xì)胞和H22肝癌移植瘤評(píng)價(jià)其體內(nèi)外抗腫瘤活性。結(jié)果表明，蟲(chóng)草素和蟲(chóng)草素脂質(zhì)體均具有明顯的細(xì)胞毒性，IC50值分別為18.97 μg/mL和29.39 μg/mL，蟲(chóng)草素脂質(zhì)體對(duì)H22小鼠腫瘤生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，而蟲(chóng)草素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)無(wú)任何抑制作用。

BI等人[8]采用乙醇稀釋-超聲法制備轉(zhuǎn)鐵蛋白靶向修飾的蟲(chóng)草素脂質(zhì)體（Tf-LP-蟲(chóng)草素），通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的脂質(zhì)體包載含有魚(yú)精蛋白靜電吸附蟲(chóng)草素的復(fù)合物，該脂質(zhì)體表現(xiàn)出一定的緩釋和靶向特性。該脂質(zhì)體平均粒徑125.3nm，蟲(chóng)草素包封率65.3%，HepG2腫瘤細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示，Tf-LP-蟲(chóng)草素（IC 50：31 μM）的抗腫瘤活性要強(qiáng)于單純的蟲(chóng)草素和未靶向修飾的LP-蟲(chóng)草素，而且Tf-LP-蟲(chóng)草素可誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生更多的活性氧（ROS），促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。 細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)顯示Tf-LP-蟲(chóng)草素進(jìn)入細(xì)胞的量高于LP-蟲(chóng)草素，這可能是由于Tf受體介導(dǎo)使細(xì)胞攝取量增加。

3 殼聚糖及殼聚糖衍生物

殼聚糖及其衍生物己經(jīng)廣泛應(yīng)用于的藥物體內(nèi)外遞送研究中， 可用于制備納米粒、智能凝膠、膠束和微球等藥物載體[9]。呂丹等人[10]采用乳化離子交聯(lián)法制備蟲(chóng)草素羧甲基殼聚糖納米粒，該納米粒外觀呈球形或類(lèi)球形，包封率和載藥量分別為70%和9%，平均粒徑約為148 nm，對(duì)HepG-2癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率高于蟲(chóng)草素，體內(nèi)代謝實(shí)驗(yàn)表明殼聚糖載體具有延緩代謝和緩釋作用。

4 其 他

除了上述蟲(chóng)草素給藥系統(tǒng)研究外，目前還有研究明膠、納米金等作為載體給藥蟲(chóng)草素。Aramwit等人[11]將蟲(chóng)草素包封于A型明膠和B型明膠的納米顆粒中，兩種納米顆粒均能包封蟲(chóng)草素，都具有緩釋特性。A型明膠納米顆粒能更好地釋放蟲(chóng)草素，對(duì)A549肺癌細(xì)胞的抗增殖和抗遷移作用更強(qiáng)。A型明膠納米顆粒可能是一種適宜的蟲(chóng)草素緩釋載體。Wen等人[12]將金納米粒與蟲(chóng)草素聯(lián)合給藥，金納米顆粒增強(qiáng)了蟲(chóng)草素誘導(dǎo)KA白血病細(xì)胞凋亡的能力。金納米聯(lián)合蟲(chóng)草素可以作為癌癥靶向治療的更好選擇。

5 總 結(jié)

蟲(chóng)草素表現(xiàn)多種藥理活性，一直是研究的熱點(diǎn)，由于體內(nèi)穩(wěn)定性差、容易被腺苷脫氨酶快速代謝等原因，臨床應(yīng)用還沒(méi)實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，基于此，部分研究者希望通過(guò)載體給藥系統(tǒng)來(lái)突破蟲(chóng)草素應(yīng)用瓶頸，研究顯示載體給藥系統(tǒng)對(duì)蟲(chóng)草素缺陷的改善有一定的積極作用，未來(lái)有望進(jìn)入臨床應(yīng)用研究。