去勢抵抗性前列腺癌耐藥機制及治療的研究進(jìn)展

崔向前，王文剛，程 川

（1.山東第一醫(yī)科大學(xué)研究生院，山東 泰安 271000；2.天津市第三中心醫(yī)院整形美容科，天津 300250；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，山東 泰安 271000）

前列腺癌是世界范圍內(nèi)男性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居第2[1]。由于目前人口老齡化發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)改變以及男性血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）疾病查體的廣泛開展，前列腺癌已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國中老年男性生存健康的重大疾病之一。Huggins和Hodges的研究表明，手術(shù)去勢和雌激素可延緩前列腺癌的進(jìn)展，證實了前列腺癌對雄激素阻斷的反應(yīng)性，雄激素剝奪療法（ADT）消除雄激素已被廣泛接受為晚期前列腺的一線治療[2]。ADT主要通過兩種方式達(dá)到去勢水平：手術(shù)治療去勢或藥物治療去勢。然而，在ADT治療18-36個月后，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)并進(jìn)展成為危害性更高的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[3]。

1 基于雄激素受體（AR）發(fā)生機制的分類

雄激素受體（AR）是一種依賴配體發(fā)揮功能的轉(zhuǎn)錄因子。AR由不同的功能性區(qū)域組成，包括N端區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)、C端配體結(jié)合區(qū)和鉸鏈區(qū)。AR受體在配體結(jié)合之前是沒有活性的，當(dāng)與細(xì)胞質(zhì)中存在的熱休克蛋白結(jié)合后，雄激素誘導(dǎo)AR受體的構(gòu)象發(fā)生變化，此時與配體結(jié)合的AR復(fù)合體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，當(dāng)它與雄激素應(yīng)答元件結(jié)合后，可以調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響前列腺細(xì)胞的生長。根據(jù)現(xiàn)在的研究結(jié)果，CRPC的發(fā)生發(fā)展機制主要可分為AR依賴性和AR非依賴性兩類，同時，AR依賴機制又根據(jù)是否需要配體參與激活而分為配體依賴且 AR 依賴機制和配體非依賴AR 依賴機制。

2 配體依賴且 AR 依賴機制

2.1 AR過表達(dá)

在復(fù)發(fā)性前列腺癌腫瘤中的幾乎所有細(xì)胞都存在AR過表達(dá)。 AR的增加與CRPC患者的腫瘤進(jìn)展時間和前列腺癌特異性生存時間較短有關(guān)。

2.2 AR突變

AR基因最常見的點突變形式是F876L。大量的基因突變，能夠?qū)е翧R的轉(zhuǎn)錄活性增加，使AR配體特異性降低了其它配體如腎上腺雄激素和其他激素如雌激素和孕酮，對雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞皮質(zhì)醇激活結(jié)果的下降，甚至可以使藥物最初是AR拮抗劑如氟他胺比卡魯胺為潛在的激動劑。這種通過AR突變獲得的功能可以拓寬AR的配體特異性，使其對雌激素甚至抗雄激素產(chǎn)生反應(yīng)。最終，腫瘤將向雄激素抵抗方向進(jìn)展。

2.3 類固醇激素代謝改變

睪酮是一種雄激素，可以轉(zhuǎn)化為活性程度更高的雙氫睪酮（DHT）。 盡管ADT可以使血清睪酮水平顯著降低，但CRPC腫瘤細(xì)胞內(nèi)的睪酮水平仍比原發(fā)性腫瘤高4倍。 對這一結(jié)果的一個合理解釋就是腫瘤內(nèi)的睪酮或DHT可以通過多種途徑在腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成，從而補償循環(huán)睪酮以維持前列腺癌的進(jìn)展[4]。

2.4 共調(diào)節(jié)因子改變

共調(diào)節(jié)因子能夠調(diào)節(jié)AR基因的轉(zhuǎn)錄功能，多個共調(diào)節(jié)因子組合在一起能夠夠作為轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，這些共調(diào)節(jié)因子的共同作用可以發(fā)揮基因的調(diào)控作用。AR基因的轉(zhuǎn)錄可以被共激活因子增強或被共抑制因子抑制。因此，在去勢抵抗性前列腺癌細(xì)胞中共調(diào)節(jié)激活劑的增加或抑制劑降低可以發(fā)揮同樣作用，使AR的活性增強， AR信號通路在低雄激素水平環(huán)境中可以被激活，從而導(dǎo)致CRPC的發(fā)生和發(fā)展。

3 配體非依賴 AR 依賴機制

3.1 生長因子激活途徑

生長因子是一種可以活化酪氨酸激酶受體的配體。并通過激活下游信號的傳導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)AR和轉(zhuǎn)錄因子的激活。生長因子數(shù)量的失調(diào)可誘導(dǎo)腫瘤不再依賴于雄激素而繼續(xù)生長。在沒有雄激素的情況下，IGF-1是最有效的激活因子之一，它能激活抗凋亡蛋白或者通過PI3K途徑介導(dǎo)信號傳導(dǎo)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。

3.2 受體酪氨酸激酶途徑

RTK通路的在多種疾病特別是惡性腫瘤中存在突變，在超過30%的人類癌癥中發(fā)現(xiàn)RTK過表達(dá)。在RTK通路中HER2（也稱為HER2 / Neu）在雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)，能夠促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和分化。

3.3 PTEN/PI3K/AKT通路途徑

PI3K / AKT通路在CRPC中較常見，對腫瘤細(xì)胞AR基因靶向治療發(fā)生耐藥具有重要意義。PI3K可被RTKs或非RTKs刺激，產(chǎn)生第二信使PIP3從而使AKT磷酸化， 然后AKT激活下游信號或通過滅活抗凋亡蛋白（如BAD和Caspase-9）促進(jìn)細(xì)胞存活和發(fā)生遷移[5]。

PTEN是一種腫瘤抑制因子，它可以抑制PI3K/AKT通路的活性。在40%的前列腺癌患者中觀察到PTEN通路缺失或突變丟失，導(dǎo)致AR水平和非配體依賴的轉(zhuǎn)錄活性增加[6]。

3.4 AR剪接變異體

AR剪切變異體是AR的亞型，它是由完整的AR羧基末端LBD區(qū)域被選擇性剪切后形成，因此其長度也比正常AR縮短。AR-Vs雖然無 LBD區(qū)域 ，它們依然能夠在低雄激素水平的環(huán)境下誘導(dǎo)AR產(chǎn)生非配體依賴的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致AR基因表現(xiàn)出持續(xù)的表達(dá)活性，并最終使前列腺癌細(xì)胞產(chǎn)生去勢抵抗特性。有結(jié)果表明AR-Vs可能在雄激素缺乏的條件下起作用以補償AR活性，并且癌細(xì)胞依賴于AR-V7可繞過激素治療[7]。

4 配體非依賴且AR非依賴機制

4.1 旁路途徑

旁路途徑對于CRPC的發(fā)生和發(fā)展非常重要，它可以繞過AR并且不需要配體來抵抗細(xì)胞凋亡。凋亡基因bcl-2的表達(dá)主要是抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，減少其對AR信號通路的依賴性[8]。Bcl-2通過與細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子bax結(jié)合并抑制其功能以維持細(xì)胞存活。 因此在前列腺癌細(xì)胞中Bcl-2的過表達(dá)可能有助于其抵抗化療和向CRPC轉(zhuǎn)變。

4.2 干細(xì)胞途徑

癌癥干細(xì)胞是指存在于癌癥組織細(xì)胞中的一小部分具有干細(xì)胞分化特征的一類細(xì)胞群體，這種細(xì)胞具有干細(xì)胞自我更新、多向分化的潛能，因此存在癌癥干細(xì)胞的腫瘤在被破壞之后仍具有啟動和重建腫瘤組織表型的能力。已經(jīng)有研究表明，CRPC細(xì)胞對ADT的耐藥的原因，源于在內(nèi)分泌治療之前，AR陰性和雄激素非依賴型前列腺癌干細(xì)胞就已經(jīng)存在于腫瘤之中 ，內(nèi)分泌治療僅能消滅對雄激素敏感的腫瘤細(xì)胞[9]。隨著ADT治療大量消滅雄激素依賴型癌細(xì)胞，雄激素非依賴型癌癥干細(xì)胞細(xì)胞開始大量增殖并最終促進(jìn)CRPC的耐藥轉(zhuǎn)變及發(fā)展。

5 非AR 相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

目前除了研究較為明確的雄激素受體（AR）信號通路與CRPC 的發(fā)生發(fā)展有緊密關(guān)系外，亦有研究表明一些非AR 相關(guān)的信號通路包括PI3K-AKT-mTOR、Wnt、Hippo、Hedgehog、Notch、HOXB13 以及Jak2-Stat5a/b 等與CRPC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。非AR 相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在CRPC發(fā)生發(fā)展中亦扮演著重要角色。上述非AR 相關(guān)信號通路的諸多靶向藥物的臨床試驗已取得初步成果，為CRPC 的治療帶來了新的曙光，但較為遺憾的是目前尚未有既安全又有效、能夠?qū)嶋H應(yīng)用于臨床的非AR 信號通路靶向藥物。

總之，CRPC發(fā)病機制非常復(fù)雜，其可以通過多種途徑誘導(dǎo)，以上這些途徑之間的相互交流可能導(dǎo)致對藥物的抵抗力并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。但是CRPC的發(fā)生發(fā)展并非是由單一機制的作用導(dǎo)致的，應(yīng)考慮到同時起作用的復(fù)雜機制。因此，今后的研究重點應(yīng)是在不同的致病途徑中尋找其交叉點，比如共同參與的關(guān)鍵通路或關(guān)鍵基因。這為進(jìn)一步了解去勢抵抗性前列腺癌患者的發(fā)病機制和早期診療有重要意義。