兒童膿毒癥研究進(jìn)展

司秋圓，鐘紹文，劉 澤，黃艷智*

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130000）

目前，膿毒癥的臨床研究要遠(yuǎn)落后于成人，且缺乏適合兒童膿毒癥診治標(biāo)準(zhǔn)/指南，全球每年死亡的兒童和新生兒中約70%是與膿毒癥相關(guān)的[1]。由于低齡兒童各器官、系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，更易出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征及感染灶難以局限，促使膿毒癥成為全球兒童發(fā)病和死亡的主要原因[2]。因此，研究膿毒癥的發(fā)病機(jī)制，是探索膿毒癥診治的第一步。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，膿毒癥的死亡率有所降低，但仍較為棘手。有研究顯示，即便患兒出院后膿毒癥依然會(huì)威脅著患兒的生命，且會(huì)造成部分幸存者身體或神經(jīng)認(rèn)知功能的下降，生長(zhǎng)發(fā)育落后等問(wèn)題[3]。目前就其發(fā)病機(jī)制的研究包括炎癥初期炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子的改變，后期細(xì)胞的凋亡和壞死、凝血功能的改變和機(jī)體免疫功能的[4]變化，此外基因多態(tài)性對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展也有很大的影響。膿毒癥與全身炎癥反應(yīng)、機(jī)體多器官及多系統(tǒng)的病理生理改變密切相關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。以下從多方面進(jìn)行闡述。

1 膿毒癥與基因多態(tài)性

基因和蛋白質(zhì)分子上的變化是機(jī)體變化的基礎(chǔ)，基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能變化反映了細(xì)胞生物學(xué)行為。研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體家族（TLRs）與細(xì)胞外受體結(jié)合可以啟動(dòng)炎癥信號(hào)通路的激活[5]。IL-33可以阻止CXCR2對(duì)中性粒細(xì)胞的募集。HLA-DRB1等位基因多態(tài)性不同于正常人，可能具有遺傳易感性[6]。膿毒癥在遺傳學(xué)研究中得到快速發(fā)展，但各研究機(jī)構(gòu)對(duì)已得到的與膿毒癥發(fā)生或預(yù)后相關(guān)的基因標(biāo)記物缺乏明確的臨床驗(yàn)證，故在膿毒癥早期診斷和防治上未取得突破。

2 膿毒癥與細(xì)胞因子、細(xì)胞結(jié)構(gòu)

目前，關(guān)于膿毒癥的發(fā)病機(jī)制認(rèn)可度最高的仍是失控性炎癥反應(yīng)學(xué)。一般情況下病原體進(jìn)入身體后，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)炎癥發(fā)應(yīng)，局部炎癥反應(yīng)就能夠清除病原體。但膿毒癥早期機(jī)體會(huì)釋放促炎因子和抗炎因子，而促炎與抗炎作用的失衡將會(huì)啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IFN-γ是機(jī)體受到損傷后最早產(chǎn)生的，它可以下調(diào)體液免疫應(yīng)答等[7]。最新研究表明，SOCSs與JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)，能通過(guò)Toll樣受體（TLRs）信號(hào)通路而發(fā)揮抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥患者外周血中可見(jiàn)HMGB1升高。膿毒性休克時(shí)IL-6、IL-10、TNF-α?xí)@著升高[8]。Watanabe提出膿毒癥患者的器官損傷可能與細(xì)胞自噬有關(guān)。通過(guò)基因敲除實(shí)驗(yàn)?zāi)茏C明自噬障礙可誘發(fā)膿毒癥，但不能明確證明細(xì)胞自噬在膿毒癥過(guò)程中的作用。低氧、失血及缺血-再灌注損傷等刺激引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也可導(dǎo)致膿毒癥的進(jìn)一步進(jìn)展。探索內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在膿毒癥中的具體機(jī)制，有望為膿毒癥的治療帶來(lái)新的途徑[9]。

3 膿毒癥與免疫功能紊亂、免疫抑制

研究表明膿毒癥時(shí)如果炎癥沒(méi)有得到相應(yīng)的控制，炎癥介質(zhì)大量釋放加劇抗炎反應(yīng)，機(jī)體會(huì)進(jìn)入免疫麻痹或免疫抑制狀態(tài)。在付丹等[10]對(duì)48例嬰幼兒膿毒癥的研究中可以發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒膿毒癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中前炎癥細(xì)胞因子處于持續(xù)高表達(dá)狀態(tài)，因此導(dǎo)致嬰幼兒膿毒癥免疫抑制的原因之一可能是抗炎癥細(xì)胞因子IL-10過(guò)度表達(dá)，而不是前炎癥細(xì)胞因子低表達(dá)。由于，許多研究尚處于試驗(yàn)階段，仍需大樣本及多中心的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 膿毒癥與組織器官系統(tǒng)

兒童膿毒癥可累計(jì)多個(gè)部位感染，并可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）。在盧光全對(duì)56例膿毒癥患兒的研究[11]中得出，肺部常常是最常見(jiàn)的感染灶，其次是腹腔，存在2個(gè)部位以上的感染者占21.4%。在彭春燕對(duì)108位膿毒癥患兒的臨床分析[12]同樣得出最常見(jiàn)的器官功能障礙及感染部位均為呼吸系統(tǒng)，最常見(jiàn)的原發(fā)感染灶為肺部的結(jié)論，其損傷機(jī)制包括局部微血栓形成，內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接破壞等[13]。在膿毒癥狀態(tài)，腎損傷機(jī)制是腎臟內(nèi)皮系統(tǒng)的損傷。膿毒癥時(shí)，腦源性內(nèi)皮系統(tǒng)發(fā)生內(nèi)皮激活，對(duì)腦實(shí)質(zhì)造成損傷[14]。

綜上所述，膿毒癥發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，包含因素眾多，且各因素間互相影響，給臨床診治帶來(lái)許多困難，造成患者救治效果不佳，死亡率較高。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)其高度警惕，充分掌握診斷標(biāo)準(zhǔn)，搶奪治療先機(jī)。人體是個(gè)整體，對(duì)單個(gè)指標(biāo)或者器官等進(jìn)行研究太過(guò)片面，運(yùn)用整體以及系統(tǒng)的思維對(duì)整個(gè)機(jī)體進(jìn)行研究探討才能拯救膿毒癥患。此外，找到能迅速診斷膿毒癥且能區(qū)分膿毒癥嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物仍是學(xué)者努力的一個(gè)方向。