肝硬化臨床終點(diǎn)事件的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)

周家玲，尤 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，北京 100050

盡管有效的病因治療已經(jīng)顯著降低肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[1]，包括肝硬化進(jìn)展、門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生或加重以及肝癌并導(dǎo)致死亡等臨床終點(diǎn)事件。因此，實(shí)現(xiàn)肝硬化終點(diǎn)事件的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)并加強(qiáng)干預(yù)是降低病死率的關(guān)鍵措施。為破解這一難題，在國(guó)家傳染病重大專項(xiàng)支持下，開(kāi)展了多項(xiàng)相關(guān)研究。本期邀請(qǐng)了臨床專家及統(tǒng)計(jì)學(xué)專家共同參與，從肝組織病理學(xué)、血清和彈性等無(wú)創(chuàng)指標(biāo)、影像學(xué)及方法學(xué)等角度共同探討肝硬化臨床終點(diǎn)事件的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，提高肝硬化臨床終點(diǎn)事件的診斷預(yù)測(cè)能力。

1 肝硬化臨床終點(diǎn)事件的定義和預(yù)測(cè)的重要性

肝硬化臨床終點(diǎn)事件主要是指肝硬化失代償并發(fā)癥(腹水、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征及自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等)、肝細(xì)胞癌、肝移植及肝病相關(guān)死亡等。這些客觀、可量化、直接影響病死率的事件被認(rèn)為是臨床研究的“硬終點(diǎn)”。

以臨床“硬終點(diǎn)”作為指標(biāo)進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估，與以往研究多集中在慢性肝炎抗病毒治療，主要以病毒學(xué)替代終點(diǎn)為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，也與肝穿刺評(píng)價(jià)纖維化逆轉(zhuǎn)的組織學(xué)改善終點(diǎn)不同。以臨床疾病進(jìn)展為終點(diǎn)指標(biāo)，更加客觀和直接，也為篩查高危患者，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素及時(shí)干預(yù)，改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后提供重要依據(jù)。

2 目前常用的肝硬化臨床終點(diǎn)事件預(yù)測(cè)方法和存在問(wèn)題

從肝臟病理角度，肝組織學(xué)是肝纖維化評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，其可直觀反映組織結(jié)構(gòu)及變化，在預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件中蘊(yùn)含潛能，有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但仍待明確。目前已有的國(guó)內(nèi)外多種肝纖維化肝炎的分級(jí)和分期系統(tǒng)可用于評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度[2]，但這些評(píng)分系統(tǒng)均基于未治療的受試者建立，而抗病毒治療后肝纖維化的組織病理學(xué)改變能否預(yù)測(cè)肝硬化失代償、肝癌和死亡仍未完全闡明。北京友誼醫(yī)院肝病中心提出了評(píng)價(jià)治療后肝纖維化動(dòng)態(tài)變化的北京標(biāo)準(zhǔn)[3]，該評(píng)分是否對(duì)終點(diǎn)事件有較好的預(yù)測(cè)作用仍需驗(yàn)證?；陂g隔寬度和結(jié)節(jié)大小建立的肝硬化病理評(píng)價(jià)體系Laennec 分期具有很高的終點(diǎn)事件預(yù)測(cè)效能[4]，也仍需更多不同病因的肝硬化隊(duì)列進(jìn)一步驗(yàn)證。

從無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)和影像學(xué)角度，血清學(xué)標(biāo)志物和肝臟彈性已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估乙型肝炎纖維化/肝硬化的嚴(yán)重程度，并對(duì)短期預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件有一定價(jià)值，但仍不能有效預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生[5]。近期也有不同研究探討肝臟硬度的動(dòng)態(tài)趨勢(shì)變化及下降速度能否反映患者不同的纖維化逆轉(zhuǎn)結(jié)局[6]。但在病因治療過(guò)程中，肝臟硬度的早期下降并非完全反映肝纖維化逆轉(zhuǎn)，也可能與炎癥改善等因素有關(guān)，且其最佳診斷界值不明確。國(guó)際Baveno Ⅵ共識(shí)對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張采用血小板和彈性的篩查標(biāo)準(zhǔn)也將在Baven Ⅶ予以更新。無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)對(duì)于長(zhǎng)期更精準(zhǔn)的臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)還需進(jìn)一步篩選并進(jìn)行大隊(duì)列的長(zhǎng)期隨訪和動(dòng)態(tài)觀察來(lái)驗(yàn)證。

從門靜脈高壓角度，消化道出血和腹水是門靜脈高壓最常見(jiàn)的并發(fā)癥，年病死率很高。既往文獻(xiàn)[7]報(bào)道，降低門靜脈高壓能顯著降低食管胃底靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低肝硬化的病死率，改善臨床終點(diǎn)事件。故食管胃底靜脈曲張的早期診斷和治療對(duì)臨床終點(diǎn)事件有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是門靜脈壓力測(cè)定公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，是門靜脈高壓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效方法，其對(duì)肝硬化終點(diǎn)事件如出血、肝惡性腫瘤、死亡等具有重要的預(yù)測(cè)作用。同時(shí)門靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)診斷方法如血清學(xué)標(biāo)志物、瞬時(shí)彈性成像、超聲、CT或MRI等指標(biāo)均具有較高的敏感性或特異性[8]，但其診斷效能仍需大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，其對(duì)臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)也需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

從方法學(xué)角度，多數(shù)預(yù)測(cè)模型長(zhǎng)期處于“多數(shù)被建立，少數(shù)被驗(yàn)證，極少被應(yīng)用”的情況[9-10]。臨床終點(diǎn)事件模型的構(gòu)建方法多基于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸來(lái)構(gòu)建，且預(yù)測(cè)模型的產(chǎn)生過(guò)程及報(bào)告方法不夠規(guī)范，也限制了模型的臨床應(yīng)用及廣泛驗(yàn)證。在乙型肝炎肝硬化臨床終點(diǎn)的預(yù)測(cè)模型中，主要針對(duì)肝癌單一結(jié)局[11-13]。而實(shí)際臨床中，肝硬化臨床終點(diǎn)事件也包括了肝硬化失代償事件、肝病相關(guān)死亡等，因此目前亟需建立多結(jié)局生存分析為基礎(chǔ)的更為精準(zhǔn)的肝硬化臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)模型。在這些多結(jié)局生存分析模型中，還存在同一個(gè)體同時(shí)發(fā)生或相繼發(fā)生多種結(jié)局的內(nèi)在相關(guān)性不足的問(wèn)題，需要建立更為精確地預(yù)測(cè)中國(guó)人群中肝硬化患者抗病毒治療后臨床終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)模型，進(jìn)一步據(jù)此制訂肝硬化患者的危險(xiǎn)等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)嘗試開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)易評(píng)分工具提供依據(jù)。

3 展望

在目前病因可控的肝硬化群體中，很多患者臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異較大，精準(zhǔn)預(yù)后并不簡(jiǎn)單。第一，需要繼續(xù)對(duì)終點(diǎn)事件進(jìn)行準(zhǔn)確和規(guī)范的定義，如腹水的分級(jí)、食管靜脈曲張的分期等，并加強(qiáng)對(duì)肝硬化不同分期的深入認(rèn)識(shí)。第二，需要在治療/治愈病因的時(shí)代，進(jìn)一步提升精準(zhǔn)預(yù)測(cè)能力。我國(guó)以乙型肝炎及丙型肝炎為主要病因的肝硬化，抗病毒治療后預(yù)后模型也會(huì)因抗病毒應(yīng)答情況和時(shí)間而改變。第三，需要更多臨床方法學(xué)、信息學(xué)、人工智能等專家共同參與，運(yùn)用新的手段和思路進(jìn)一步提升精準(zhǔn)預(yù)測(cè)能力。

盡管困難重重，但是肝硬化臨床終點(diǎn)事件的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，對(duì)于盡早識(shí)別肝硬化失代償及肝癌等遠(yuǎn)期高危人群，指導(dǎo)臨床醫(yī)生科學(xué)評(píng)估患者疾病的嚴(yán)重程度，進(jìn)而制訂合理有效的治療方案具有重要意義。特別是基于無(wú)創(chuàng)指標(biāo)建立的臨床終點(diǎn)事件預(yù)測(cè)模型，確保其可行的外推性和更多的受益人群，保證不同疾病程度和不同并發(fā)癥的患者都能得到精準(zhǔn)預(yù)測(cè)和提前干預(yù)，則更容易被臨床接受和推廣。同時(shí)筆者也從已經(jīng)完成和正在進(jìn)行的研究中充分認(rèn)識(shí)到，肝硬化臨床終點(diǎn)事件模型的建立和完善還需更多高質(zhì)量研究隊(duì)列及更長(zhǎng)期的隨訪觀察來(lái)建立和驗(yàn)證。