聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)在兒童肝腫瘤治療中的應(yīng)用

董巋然

兒童肝臟腫瘤往往體積相對較大，尤其是肝母細(xì)胞瘤常侵犯多個肝段，或占據(jù)肝臟中央解剖部位。根治性肝切除術(shù)易導(dǎo)致殘余肝體積(future liver remanant,FLR)不足以維持正常肝功能，進(jìn)而影響患兒預(yù)后與生存質(zhì)量，影響兒童肝腫瘤存活率。雖然肝移植技術(shù)目前已較為成熟，是治療PRETEXT Ⅲ期、Ⅳ期肝母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方案之一，但由于肝源、術(shù)后長期免疫抑制劑的應(yīng)用以及治療費用昂貴等問題，在我國尚未得到廣泛應(yīng)用，極限性的肝切除手術(shù)方法仍然值得探索，在提高腫瘤切除率的同時，減少肝移植的需求[1]。

在成人肝臟外科領(lǐng)域，Makuuchi等[2]于1980年提出通過門靜脈栓塞的兩階段手術(shù)方案來切除肝腫瘤，之后Clavien等[3]在此基礎(chǔ)上提出門靜脈結(jié)扎的兩階段手術(shù)方案。但上述兩種手術(shù)方式獲得的FLR增長幅度有限，僅20%～46%，很難超過50%。此外，兩次手術(shù)的間隔時間較長，需4～8周，存在等待期間腫瘤惡化的風(fēng)險。2012年，德國Schnitzbauer等提出聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal nein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)的手術(shù)方案，該方案具有短期內(nèi)殘肝體積迅速增大的特點，明顯提高了預(yù)估殘肝體積不足肝腫瘤患者的手術(shù)切除率[4]。目前ALPPS開展時間不長，在兒童肝臟腫瘤中的應(yīng)用尚處于起步階段，對其適用證、并發(fā)癥的處理以及臨床療效的評估尚待進(jìn)一步總結(jié)。

一、適應(yīng)證

體積巨大或發(fā)生于多節(jié)段的肝腫瘤患兒可能需要行極限性肝切除術(shù)，但存在術(shù)后FLR不足的風(fēng)險。臨床上一般采用術(shù)前影像學(xué)評估的方法來評估FLR，正常肝臟在切除75%的情況下不會出現(xiàn)肝功能不全；但如果是慢性肝病或接受過化療的患者，則需要保留至少40% 的肝體積；如果是肝硬化患者，切除50%以上的肝臟就會出現(xiàn)難以恢復(fù)的肝功能障礙[1]。

在兒童可考慮采取該術(shù)式的適應(yīng)證包括：PRETEXT Ⅲ期肝母細(xì)胞瘤、肝錯構(gòu)瘤、巨大血管瘤以及巨大局灶性結(jié)節(jié)樣增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)等。

禁忌證： ①經(jīng)評估為不可切除的肝腫瘤(如PRETEXT Ⅳ期)； ②不能達(dá)到腫瘤完整切除的轉(zhuǎn)移性肝腫瘤； ③腫瘤已潰破或合并大量腹水； ④殘肝內(nèi)有轉(zhuǎn)移性腫瘤； ⑤嚴(yán)重門靜脈高壓。

需慎行ALPPS的情況包括： ①肝功能Child-Pugh B級以上，嚴(yán)重肝硬化； ②腫瘤侵犯肝門區(qū)域或合并患側(cè)門靜脈分支主干癌栓； ③肝動脈灌注不良。

二、ALPPS手術(shù)方法

ALPPS手術(shù)的經(jīng)典方法包括：第一階段的患側(cè)門靜脈結(jié)扎+肝離斷術(shù)和第二階段的病損肝臟大部分切除兩階段手術(shù)[1]。以肝右三葉擴(kuò)大切除手術(shù)為例，第一階段手術(shù)方法：先解剖第一肝門，打開Glisson鞘，游離出右側(cè)門靜脈并結(jié)扎，保護(hù)右側(cè)肝動脈和肝管，然后游離肝臟，切除膽囊，沿鐮狀韌帶左側(cè)計劃切除界面離斷肝臟，結(jié)扎并切斷其間的血管和膽道，直至下腔靜脈，確保左肝靜脈完整，斷面放置防粘連膜，右半肝可用醫(yī)用輸液袋包裹，袋內(nèi)和膈下分別放置引流管后關(guān)腹。若腫瘤過大，也可用補片覆蓋關(guān)腹。分別于術(shù)后第3天、第6天，必要時可再于第9天復(fù)查CT，計算FLR體積、FLR/SLV；在符合殘肝體積增加標(biāo)準(zhǔn)、肝功能恢復(fù)的情況下，可決定第二階段手術(shù)的日期。

第二階段手術(shù)方法：打開原手術(shù)切口，進(jìn)一步解剖右Glisson系統(tǒng)，結(jié)扎切斷右門靜脈、右肝動脈和右肝管，處理肝短靜脈，完全游離右肝后結(jié)扎切斷肝中靜脈和肝右靜脈，切除右肝和腫瘤。殘肝斷面充分止血和處理膽漏后，常規(guī)放置引流管，關(guān)腹。術(shù)后予監(jiān)測肝功能、保肝治療等處理。

通常情況下，根據(jù)所保留殘肝和肝斷面位置的ALPPS可分為3種術(shù)式：即左型ALPPS(left ALPPS)、右型ALPPS(right ALPPS)和挽救性ALPPS(rescue ALPPS)。左型ALPPS即將左半肝的一部分作為殘肝；右型ALPPS是將肝右前葉、左內(nèi)葉及尾狀葉作為殘肝；挽救性ALPPS是將ALPPS作為傳統(tǒng)肝切除后增生不足的拯救術(shù)式。為避免ALPPS手術(shù)的缺點，減少手術(shù)損傷，降低并發(fā)癥發(fā)生率，并遵循無瘤原則，各國學(xué)者還提出了改良術(shù)式，包括肝斷面繞肝帶結(jié)扎并門靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)(associating liver tourniquet and portal ligation for staged hepatectomy，ALTPS)、微波消融ALPPS、部分ALPPS以及單個肝段ALPPS等[5]。

三、關(guān)于第二階段手術(shù)的時機選擇

ALPPS第二階段手術(shù)時機的選擇主要依據(jù)術(shù)后肝臟體積增長情況和肝功能恢復(fù)情況，一般可選擇在第一階段手術(shù)后7～14 d之間進(jìn)行。在成人肝外科，有文獻(xiàn)報道術(shù)后7 d FLR平均可增長40%～160%。而在兒童肝外科的相關(guān)文獻(xiàn)報道中，術(shù)后7 d FLR的平均增長率為46.1%～91%[6]；因此，第一階段手術(shù)后7 d，大部分病例的FLR增長能夠滿足再次手術(shù)的要求，且盡早手術(shù)者腹腔內(nèi)粘連程度較輕，有利于減少腹腔感染。但有學(xué)者認(rèn)為如果間隔時間更長，14 d后再行第二階段手術(shù)可使殘肝得到充分生長，從而降低術(shù)后肝功能不全的風(fēng)險。

四、 ALPPS并發(fā)癥

ALPPS并發(fā)癥的發(fā)生率較高，國外有文獻(xiàn)報道成人ALPPS并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)16%～64%，病死率達(dá)12%～23%。除肝功能衰竭發(fā)生率達(dá)15%～22%外，其他常見并發(fā)癥包括膽漏和感染[7]。因此，術(shù)前需要了解患兒膽道變異情況，術(shù)中需要對離斷的肝斷面及可疑膽漏予以確切止漏。筆者的體會是，由于第二次手術(shù)時，肝斷面已經(jīng)有大量纖維素覆蓋，解剖結(jié)構(gòu)不甚清晰，因此術(shù)中需仔細(xì)尋找肝斷面的膽漏，必要時可通過造影或膽道內(nèi)灌注脂肪乳劑等方法來了解膽漏和膽道通暢情況。術(shù)后需充分引流，以減少并發(fā)癥，提高手術(shù)安全性。此外，在手術(shù)技術(shù)方面，術(shù)中應(yīng)用水刀、CUSA刀、微波刀等手術(shù)器械，并結(jié)合Glisson鞘的解剖技術(shù)等，可實現(xiàn)肝臟精準(zhǔn)解剖手術(shù)，也有利于避免一些手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后監(jiān)護(hù)對預(yù)防和及時治療術(shù)后感染非常重要，體溫、CRP和白細(xì)胞計數(shù)并不一定能反映感染的嚴(yán)重程度，因為肝組織壞死也可導(dǎo)致以上情況出現(xiàn)，因此，需監(jiān)測PCT，并做好血培養(yǎng)和引流液培養(yǎng)，以及時反映感染狀況。

五、遠(yuǎn)期療效

由于ALPPS開展時間尚短，尚缺乏相關(guān)療效的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。成人ALPPS國際協(xié)作組的研究資料提示，對于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的ALPPS手術(shù)病例，其1年和2年生存率分別為73%和59%，無瘤生存率分別為59%和41%。由于接受ALPPS手術(shù)的病例往往原先無法手術(shù)，因此，能夠獲得上述生存率已是一大進(jìn)步。鑒于全球開展ALPPS手術(shù)的時間尚短，不同腫瘤的生物學(xué)特性與患者生存率直接相關(guān)，因此，遠(yuǎn)期療效的評價尚待進(jìn)一步觀察[8]。

六、兒童開展ALPPS的幾點思考

(一)ALPPS術(shù)后肝再生機制和腫瘤進(jìn)展

目前ALPPS術(shù)后肝臟快速增生的原理包括幾個方面： ①各類生長因子的高表達(dá)。第一階段肝離斷后，肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、腫瘤壞死因子ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)等各類細(xì)胞因子迅速轉(zhuǎn)為高表達(dá)； ②患側(cè)肝門靜脈分支結(jié)扎后，對側(cè)肝血流被重新分配，可增加達(dá)230%； ③肝細(xì)胞外基質(zhì)成分變化，多種蛋白如纖粘蛋白和膠原蛋白高表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長、分化； ④肝細(xì)胞自身具有去分化和再生的能力，平時肝細(xì)胞大多處于G0期，在損傷和肝切除等情況下可大量轉(zhuǎn)入G1期，啟動肝細(xì)胞復(fù)制和增殖[9]。

由此可見，對于肝腫瘤尤其肝母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤，手術(shù)有可能促進(jìn)腫瘤生長和術(shù)后復(fù)發(fā)，因此術(shù)前規(guī)范化化療尤為必要，這類腫瘤往往為PRETEXT Ⅲ期以上，應(yīng)在化療4～5個療程以后再評估手術(shù)指證。而第二階段手術(shù)的間隔時間則應(yīng)盡量縮短，爭取在14 d以內(nèi)進(jìn)行。手術(shù)必須遵循精準(zhǔn)原則，保證手術(shù)切緣鏡下檢查腫瘤陰性。術(shù)后化療需等待肝功能完全恢復(fù)后再進(jìn)行，一般選擇術(shù)后2～3周，進(jìn)行肝功能評估后再化療。

(二)兒童肝臟殘肝體積的估算

目前，對于兒童患者殘肝體積究竟小到多少可不致肝功能衰竭這一問題，尚沒有相關(guān)研究報道。一般認(rèn)為兒童尚在生長發(fā)育中，肝硬化等肝病發(fā)生的情況較少，其儲備功能可能較成人大。有FLR僅20.16%的患者行一次性極限性肝切除而未發(fā)生肝功能衰竭的報道[10]。目前對于兒童病例的術(shù)后肝功能預(yù)測和評估仍然參照成人經(jīng)驗。

臨床上評估肝臟儲備功能的常用指標(biāo)有Child-Pugh分級、吲哚氰綠(indocyanine green,ICG)排泄試驗、CLD評分等[11]。這些方法從功能上直接做出了評定，但各有優(yōu)缺點，且操作較為復(fù)雜。臨床上常用影像學(xué)評估的方法，由于肝體積直接反映肝臟的容量和肝細(xì)胞數(shù)量，因此肝體積的監(jiān)測可準(zhǔn)確評估肝臟的儲備功能，還可直觀觀察術(shù)后肝再生能力，反映術(shù)后肝功能恢復(fù)情況。CT測得的肝臟體積精準(zhǔn)度達(dá)95%以上。近年來，隨著三維手術(shù)模擬系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，術(shù)前肝功能評估和手術(shù)模擬得以開展，術(shù)后肝衰竭乃至死亡的發(fā)生率已明顯降低。

(三)ALPPS與肝移植

對于腫瘤切除困難的PRETEXT Ⅲ期或Ⅲ期以上肝母細(xì)胞瘤，國際上仍然推薦肝移植[12]。國外研究表明，對于一期手術(shù)難以切除的肝母細(xì)胞瘤，與其探索極限性肝切除，不如直接行肝移植手術(shù)。目前肝移植手術(shù)成功率在98%以上，肝母細(xì)胞瘤移植術(shù)后1年和5年生存率分別達(dá)93.3%和86.4%。有文獻(xiàn)報道，如果先行極限性肝切除，術(shù)后再次因腫瘤復(fù)發(fā)而行挽救性肝移植，則患兒生存率將下降至30%～40%[13]。 因此，對于腫瘤難以切除的PRETEXT Ⅲ期和Ⅳ期肝母細(xì)胞瘤患兒，是選擇ALPPS這種極限性肝切除術(shù)，還是行肝移植，仍需要慎重考慮，需要權(quán)衡多方面因素，對腫瘤的可切除性進(jìn)行精準(zhǔn)評估。

總之，ALPPS在兒童腫瘤中的應(yīng)用仍然具有挑戰(zhàn)性[14]。目前我國僅在一些有經(jīng)驗的兒童腫瘤專科和肝外科少量開展ALPPS。由于我國肝源資源以及部分患者經(jīng)濟(jì)能力有限，探索極限性肝切除在兒童肝腫瘤中的應(yīng)用仍然具有一定的現(xiàn)實意義，期待進(jìn)一步建立多中心研究組，為探索適合我國國情的兒童肝腫瘤手術(shù)方案提供循證依據(jù)。