以發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮膚色素沉著為主要表現(xiàn)的血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤1例

程 功，張 霞，楊 菲，程嘉渝，劉燕鷹

(北京大學(xué)人民醫(yī)院1. 風(fēng)濕免疫科，2. 病理科，3. 內(nèi)分泌科，北京 100044)

1 病例資料

患者,女，36歲，主因“間斷關(guān)節(jié)腫痛、發(fā)熱3年余，皮膚色素沉著1年半”于2019年8月入北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療。3年多前患者無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)雙膝關(guān)節(jié)腫痛，腫脹3～7 d可自行緩解，伴發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，發(fā)熱與關(guān)節(jié)腫痛無平行關(guān)系，未見皮疹，白細胞21.40×109/L，血紅蛋白及血小板未見異常，C-反應(yīng)蛋白21 mg/L，鐵蛋白 210.5 μg/L(ng/mL)， X線片提示雙膝關(guān)節(jié)未見異常，予潑尼松片 40 mg每日1次口服，上述癥狀緩解，白細胞降至正常，激素逐漸減量至停藥(共服用4個月)， 后未再發(fā)熱。2年多前出現(xiàn)全身多關(guān)節(jié)疼痛，呈游走性，伴間斷關(guān)節(jié)腫脹，乏力明顯，化驗提示中度貧血，抗人球蛋白試驗++，骨髓穿刺涂片提示骨髓增生Ⅲ級，無血液系統(tǒng)惡性疾病證據(jù)。予對癥治療，癥狀時輕時重。2年前起停經(jīng)。1年半前開始逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動受限，雙手握拳不實，雙腕屈曲受限，伴頸部皮膚色素沉著，且逐漸延及軀干和四肢，伴局部斑點狀色素脫失，腋部、陰部毛發(fā)脫落，無雷諾(Raynaud)現(xiàn)象，食欲減退，消瘦，體質(zhì)量下降約18 kg,上述癥狀進行性加重，且入院前2～3個月再次出現(xiàn)間斷低熱，體溫最高38 ℃，無反復(fù)口腔潰瘍、脫發(fā)、光過敏、口干、眼干等。查體：體溫37.3 ℃，體型消瘦，除額面部外全身色素沉著，伴斑點狀色素脫失，雙前臂皮膚彈性減退。雙側(cè)腋窩及腹股溝可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，大者約2 cm×3 cm，活動可，無壓痛。心肺查體(-)， 腹軟，全腹無明顯壓痛、反跳痛及肌緊張，肝肋下5 cm，脾肋下2橫指。雙膝關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，雙膝浮髕試驗 (+)， 左腕活動受限，左手2～4指可疑天鵝頸樣畸形(圖1)。

入院后完善各項輔助檢查。血常規(guī)：白細胞4.20×109/L，中性粒細胞3.30×109/L，淋巴細胞0.50×109/L，血紅蛋白72 g/L，血小板115×109/L。C-反應(yīng)蛋白22.55 mg/L，紅細胞沉降率115 mm/h，降鈣素原正常。尿、便常規(guī)和肝、腎功能正常。D-Dimer 1 156 μg/L(ng/mL)。IgA 5.73 g/L，IgG 22.2 g/L，IgM 1.310 g/L，IgE>2500 IU/mL，補體C3 0.960 g/L，補體C4 0.239 g/L，類風(fēng)濕因子陰性?？谷饲虻鞍自囼?,腫瘤標記物、病原學(xué)、自身抗體譜、血/尿M蛋白均陰性。

手關(guān)節(jié)彩超：部分指間關(guān)節(jié)骨贅；多屈指肌腱腱周積液，未見滑膜炎及骨侵蝕。腹部增強CT提示肝、脾大；縱隔、雙側(cè)鎖骨上窩、雙側(cè)腋窩、腹腔、腹膜后及雙側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)。PET-CT提示，全身多發(fā)脫氧葡萄糖(flurodeoxyglucose, FDG)代謝增高灶，累及骨及多淋巴結(jié)區(qū)，肝脾大伴FDG代謝增高。肌電圖：神經(jīng)源性損害(四肢運動、感覺纖維均受累，下肢最為顯著)。

甲狀腺功能檢查：FT3 2.73 pmol/L，F(xiàn)T4 10.71 pmol/L，TSH 3.548 mIU/L(μIU/mL)，其余均在正常范圍內(nèi)。性腺功能：卵泡刺激素 0.86 IU/L，黃體生成素 <0.20 IU/L，雌二醇 35.47 ng/L(pg/mL)，孕酮 0.83 μg/L(ng/mL)， 泌乳素 15.53 μg/L(ng/mL)， 睪酮<0.10 nmol/L。垂體磁共振未見異常。

皮膚活檢：上皮角不規(guī)則下延，真皮乳頭層及淺層見色素沉積。

腋窩淋巴結(jié)活檢病理提示(圖2)：淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)不清楚，可見彌漫增生的淋巴樣細胞，細胞中等大小，部分細胞中等偏大，部分細胞胞漿透明，小血管增生，免疫組化染色發(fā)現(xiàn)CD20(-)，PAX5(-)，CD3(+)，CD5(+)，CD23、CD21(FDC+)，CD10(灶+)，CD43(+)，CD8(bf +)，CD4(+)，CD56(-)，CD30(-)，Bcl-6(-)，CD2(+)，CD7(+)，CXCL13(+)，TIA1(+)，GramB(+)，CD138(灶+)，Ki67(70%+)，EBER(-)。病理考慮血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。

經(jīng)多學(xué)科團隊討論，考慮患者血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤診斷，患者轉(zhuǎn)至血液科繼續(xù)行化療治療。

2 討論

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤是一種罕見的T細胞淋巴瘤，臨床表現(xiàn)不特異，除發(fā)熱、體質(zhì)量下降、盜汗、淋巴結(jié)腫大等淋巴瘤共同臨床表現(xiàn)外，也可有皮疹、關(guān)節(jié)炎、多漿膜腔積液、嗜酸性粒細胞增多等全身炎癥/免疫性疾病表現(xiàn)[1-3]。本例患者表現(xiàn)為間斷發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎、皮膚色素沉著伴斑點狀色素脫失，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，貧血等多系統(tǒng)受累。

本例患者臨床表現(xiàn)與多種自身免疫病，如與成人Still病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病等表現(xiàn)相似，給診斷帶來困難。

在病程初期，患者最先以關(guān)節(jié)炎、高熱起病，白細胞明顯升高，抗生素治療無效，激素治療有效，應(yīng)考慮成人Still病可能，但患者無皮疹，且關(guān)節(jié)痛和發(fā)熱關(guān)系不平行，患者后續(xù)出現(xiàn)皮膚色素沉著、色素脫失，以及其他多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，用成人Still病不能解釋患者病情全貌。

從關(guān)節(jié)炎角度來看，患者多關(guān)節(jié)腫痛，雙手2～4指可疑天鵝頸樣變形，應(yīng)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相鑒別，但患者關(guān)節(jié)腫脹3～7 d即可好轉(zhuǎn)，X線片未見骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)超聲未見滑膜炎及骨侵蝕，類風(fēng)濕因子及抗CCP抗體陰性，考慮類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷證據(jù)不足。

患者皮膚彈性減退、色素沉著伴點狀色素脫失，與硬皮病皮膚表現(xiàn)類似，但患者無雷諾現(xiàn)象，硬皮病抗體譜陰性，皮膚活檢未見典型硬皮病表現(xiàn)，肺CT未見明顯異常，考慮系統(tǒng)性硬化病診斷證據(jù)不足。

除自身免疫病外，患者有肝、脾腫大，內(nèi)分泌異常，皮膚病變，需考慮POEMS(polyneuropathy organomegaly endocrinopathy momoclonal protein skin changes)綜合征，患者雖然無神經(jīng)系統(tǒng)自覺癥狀，但肌電圖提示神經(jīng)源性損害，似乎印證了POEMS綜合征的初步診斷，但后續(xù)化驗結(jié)果提示，患者無血、尿M蛋白，以及VEGF升高等表現(xiàn)，POEMS綜合征診斷證據(jù)不足。

淋巴結(jié)活檢最終明確了血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤的診斷，而患者內(nèi)分泌異常方面主要表現(xiàn)為低促性腺激素性性腺功能減退及低T3綜合征，考慮可能與疾病消耗狀態(tài)相關(guān)。

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤起源于濾泡輔助性T細胞，淋巴結(jié)的濾泡結(jié)構(gòu)消失，其腫瘤微環(huán)境中除腫瘤細胞外，存在著大量過度活化的免疫細胞，如異常活化的B細胞，產(chǎn)生一系列全身炎癥或免疫相關(guān)癥狀，故而除淋巴瘤常見發(fā)熱、乏力、盜汗、體質(zhì)量下降等癥狀外，該病全身免疫系統(tǒng)表現(xiàn)尤為突出[4-6]。本例患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、皮膚表現(xiàn)及血清免疫球蛋白升高、Coombs試驗陽性等。該病的癥狀有時與自身免疫病難以鑒別，淋巴結(jié)活檢是確診的關(guān)鍵。