慢性多灶性骨髓炎1例及文獻回顧

胡永瑋，劉 蕊，羅 莉△

(1. 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，烏魯木齊 8300542； 2. 北京大學第三醫(yī)院風濕免疫科，北京 100191)

自身炎癥性骨病是自身炎癥性疾病中一個新的分支，由于固有免疫異常導致骨骼中免疫細胞浸潤，繼之出現(xiàn)破骨細胞分化和活化，最終引起骨骼無菌性炎癥，?？砂槠つw和腸道炎癥[1]。該組疾病包括單基因和多基因疾病，慢性無菌性骨髓炎/慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO/chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)屬于后者[2]。CNO包括三種臨床類型，分別為6個月之內(nèi)緩解的單一病程、持續(xù)性病程以及病變呈多灶性和多次復發(fā)，最后一種類型被稱為CRMO[3]。CRMO是一種自身炎癥性骨病，屬于多基因疾病的一種，發(fā)病率較低，目前該病的病因及發(fā)病機制尚不確定，有研究認為與固有免疫異常有關(guān)，可能與體內(nèi)抗炎因子白細胞介素(interleukin，IL)-10、促炎因子IL-6及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)失衡有關(guān)[4]。該病早期臨床表現(xiàn)不特異，在臨床診治工作中易被誤診、漏診，本研究報道1例慢性多灶性骨髓炎患者并進行相關(guān)文獻的回顧和分析。

1 病例資料

患者男性，16歲，漢族，主因“膝、髖關(guān)節(jié)疼痛1月余，加重伴脊柱疼痛2周”于2020年4月25日入院?；颊?月前無明顯誘因出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛，屈曲時疼痛明顯，難以下蹲，行走過多或慢跑后雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，休息后可緩解，逐漸出現(xiàn)久坐后脊柱僵硬、疼痛，伴有雙側(cè)臀區(qū)疼痛，活動后略有緩解，近2周癥狀進行性加重，行走及翻身困難，伴間斷低熱(最高體溫37.8 ℃)，口服雙氯芬酸鈉腸溶片(商品名：扶他林)治療，效果不佳。骶髂關(guān)節(jié)MRI檢查提示骶髂關(guān)節(jié)炎(圖1)。既往痤瘡病史3年余，外用藥物治療效果不佳，其父年輕時亦患有嚴重痤瘡。

入院體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏100次/min，呼吸頻率19次/min，血壓127/80 mmHg，身高178 cm，體重53 kg，神志清，精神可，自主體位，體型偏瘦，面部、頸肩部、后背可見痤瘡樣皮疹，部分結(jié)痂(圖2)。甲狀腺未觸及腫大，心、肺、腹無陽性體征，肢體無畸形，雙下肢無浮腫，胸骨及胸鎖關(guān)節(jié)壓痛陽性，擴胸度7 cm，指地距23 cm，腰椎側(cè)彎左16.5 cm、右16 cm，Schober試驗4.5 cm，枕墻距0 cm，雙側(cè)4字征陽性，骶髂關(guān)節(jié)壓痛陽性，雙髖關(guān)節(jié)無壓痛及叩痛，雙髖關(guān)節(jié)活動輕度受限，雙膝關(guān)節(jié)腫脹不明顯，有輕壓痛，浮髕征陰性，跟腱無壓痛。

輔助檢查：血白細胞15.08×109/L(↑)，血紅蛋白133 g/L，血小板440×109/L(↑)，尿、便常規(guī)未見異常，肝、腎功能未見異常。骨代謝指標：血鈣2.3 mmol/L，血磷1.66 mmol/L，25羥維生素D 55.69 nmol/L，甲狀旁腺素1.81 pmol/L。炎癥指標：C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)33.9 mg/L(↑)，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 40 mm/h(↑)， IL-6為18.43 μg/L(↑)。結(jié)核活動性檢查T-SPOT.TB陰性，腫瘤標記物陰性，乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)五項檢查中乙肝表面抗體陽性，余均為陰性。人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27、類風濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic peptide containing citrulline，anti-CCP)、抗角蛋白抗體(antikeratin antibody, AKA)、抗核周因子(anti-perinuclear factor，APF)、抗核抗體譜 (antinuclear,antibody, ANA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)均為陰性。

骶髂關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙未見明顯狹窄，關(guān)節(jié)對位尚可，組成關(guān)節(jié)諸骨骨質(zhì)增生硬化，關(guān)節(jié)周圍軟組織密度及形態(tài)未見明顯異常(圖3)。

全脊柱MRI：頸、胸、腰椎生理曲度變直，全脊柱椎體序列連續(xù)，諸椎體形態(tài)未見明顯異常，未見明顯膨出及突出征象，脊髓及馬尾神經(jīng)形態(tài)信號未見明顯異常。頸5～6椎體內(nèi)似可見片狀稍長T1信號，壓脂序列上呈稍高信號，增強掃描后呈輕、中度不均勻性強化，增強掃描未見明顯異常強化。胸9～12椎體邊角可見片狀稍長T1稍長T2信號，壓脂序列上呈稍高信號。腰1、腰2、腰4椎體邊角及終板區(qū)可見片狀稍長T1稍長T2信號，壓脂序列上呈稍高信號。胸骨及胸骨柄可見稍長T2信號，壓脂序列呈稍高信號。診斷：考慮強直性脊柱炎可能(圖4)。

髖、膝關(guān)節(jié)MRI：雙側(cè)髖關(guān)節(jié)少量積液，左側(cè)髕骨骨髓水腫，左側(cè)髕下囊輕度水腫。

骨發(fā)射型計算機斷層掃描(emission computed tomography，ECT)：全身骨采集完整，圖像清晰，胸骨放射性分布濃聚呈牛角征，右前5肋、脊柱頸段、右肩關(guān)節(jié)可見點狀放射性分布濃聚影，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、雙側(cè)坐骨可見對稱性放射性分布濃聚影，其余諸骨放射性分布未見明顯濃聚及稀疏缺損區(qū)。診斷：胸骨骨代謝呈牛角征，考慮SAPHO綜合征 (synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome)可能(圖5)。

骨髓細胞學涂片：骨髓分類見粒細胞系統(tǒng)增生明顯。粒細胞系統(tǒng)59%，紅細胞系統(tǒng)19%，粒細胞與有核紅細胞比值(M ∶E)為3.29 ∶1，巨核細胞計數(shù)256/(1.5×3.0) cm2，數(shù)目多，功能佳。

髂后上棘骨髓活檢組織病理檢查：骨髓增生程度大致正常，三系均可見，各階段細胞存在，粒細胞與有核紅細胞比值大致正常，巨核細胞散在分布，可見成熟分葉核巨細胞，間質(zhì)中散在淋巴細胞及漿細胞，纖維組織未見明顯增生。

診療經(jīng)過：入院予患者完善相關(guān)檢查，因患者少年時期即出現(xiàn)嚴重痤瘡，全脊柱跳躍性多灶性骨髓水腫樣改變，伴骶髂關(guān)節(jié)炎，雖然骨掃描存在典型牛角征，提示SAPHO綜合征，但患者僅有骨炎、痤瘡，沒有掌跖膿皰病、骨肥厚、滑膜炎，故考慮診斷為慢性多灶性骨髓炎，給予塞來昔布200 mg每日一次口服，甲氨蝶呤10 mg每周一次口服，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(商品名：云克)33 mg每日一次靜脈滴注5天，患者關(guān)節(jié)及脊柱疼痛有所減輕，但仍有脊柱活動受限?？紤]患者起病急，病變范圍廣泛，且有髖關(guān)節(jié)受累，故聯(lián)合阿達木單抗40 mg每兩周一次治療。10周后復診，患者自述疼痛癥狀完全緩解，體格檢查痤瘡有明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)及脊柱均無壓痛，四肢活動不受限，復查擴胸度7 cm，Schober試驗6 cm，雙側(cè)4字征陰性。復查ESR為4 mm/h，CRP為9 mg/L，復查骶髂關(guān)節(jié)及脊柱MRI(圖1、圖4)，脊柱骨髓水腫均明顯改善。

2 討論

本例患者為青少年男性，符合CRMO發(fā)病年齡，有嚴重痤瘡病史3年，膝髖關(guān)節(jié)和脊柱疼痛病史1月余，輔助檢查可見炎癥指標明顯增高，MRI檢查存在多灶性骨髓炎，排除感染、腫瘤因素，診斷為自身炎癥性骨病，因暫時缺乏復發(fā)的相關(guān)病史，故暫定為慢性多灶性骨髓炎，如不積極診治，可能發(fā)展為CRMO。

患者為青少年男性，有脊柱和臀區(qū)疼痛，需鑒別血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎，但HLA-B27陰性，骶髂關(guān)節(jié)MRI以彌漫性髂骨受累為主，非骶髂關(guān)節(jié)面下骨髓水腫，同時伴有典型痤瘡樣皮疹，無其他關(guān)節(jié)外表現(xiàn)(如附著點炎、炎癥性腸病、眼炎等)，故血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎的診斷依據(jù)不足。患者青少年起病，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是以小兒時期不明原因持續(xù)6周以上關(guān)節(jié)腫痛為主，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)有發(fā)熱伴皮疹，熱退疹消，有廣泛的淋巴結(jié)病、肝脾腫大、多漿膜炎等[5]。本例患者以多灶性骨炎為主，關(guān)節(jié)炎為其次，其他關(guān)節(jié)外表現(xiàn)不典型，目前可排除幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎?；颊吖荅CT提示SAPHO綜合征可能，CRMO與SAPHO綜合征之間的關(guān)系目前未明，有觀點認為CRMO與SAPHO是同一種疾病的不同階段[6]。SAPHO綜合征的臨床表現(xiàn)與CRMO類似，但骨骼受累以前胸壁(尤其是胸鎖關(guān)節(jié)，約占65%～90%)和脊柱(尤其是胸椎、骶髂關(guān)節(jié)，約占33%)為主，皮膚受累非常常見，包括掌跖膿皰疹、重度痤瘡、銀屑病等，僅有骨骼受累而無皮損者非常罕見[7]。1994年有研究提出了SAPHO綜合征的三項診斷標準：(1)多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮膚表現(xiàn)；(2)急慢性無菌性關(guān)節(jié)炎，伴有膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡；(3)無菌性骨炎伴有一種特征性的皮膚損害；以上三項標準滿足一項即可診斷[8]。2012年有研究再次提出了四項診斷標準，符合其中的一項即可：(1)關(guān)節(jié)炎伴重度痤瘡；(2)關(guān)節(jié)炎伴掌跖膿皰疹；(3)肢體、脊柱或胸鎖關(guān)節(jié)骨肥厚；(4)CNO[9-10]。有研究將CRMO歸類為發(fā)生于兒童的SAPHO綜合征，CRMO好發(fā)于兒童，多累及長骨干骺端及鎖骨近端，而SAPHO綜合征好發(fā)于成人，故對于青少年的多灶性骨髓炎伴有典型皮疹、低熱等，可考慮歸類為兒童型SAPHO綜合征。

CRMO好發(fā)于兒童和青少年，男女比例為 1 ∶4，起病時表現(xiàn)為輕微骨痛，可伴或不伴局部腫脹和發(fā)熱，部分患者表現(xiàn)為急性起病的較劇烈的疼痛、乏力、低熱，甚至出現(xiàn)骨折。部分患者的炎癥過程呈現(xiàn)為自限性，病灶單發(fā)或者僅2～3處，部分患者可以表現(xiàn)為持續(xù)多年的慢性炎癥，并出現(xiàn)后遺癥，例如椎體骨折、駝背等。全身骨骼除顱骨之外均可出現(xiàn)病變，可以伴有其他器官受累，包括皮膚、眼、胃腸道和肺。皮膚炎癥表現(xiàn)為掌跖膿皰病、銀屑病、痤瘡，偶見壞疽性膿皮病[11-13]。本例患者為青少年男性，病變呈多灶性，但為初發(fā)，故暫診斷為慢性多灶性骨髓炎。

CRMO的診斷無特異性血清學指標，影像學檢查在明確診斷骨骼病變及監(jiān)測治療過程中起著至關(guān)重要的作用。兒童骨痛的第一種放射檢查方法是常規(guī)X線檢查，在疾病早期X線檢查可能是正常的。最初的放射學改變自近長骨干骺端開始，而溶骨性和硬化性病變通常出現(xiàn)在疾病晚期[14]。MRI對識別骨病變和組織水腫非常有幫助，而且比骨ECT更準確?；顧z的效果仍有爭議，事實上該病的組織學特征并不特異，但有助于鑒別診斷其他疾病，如感染、骨局部腫瘤、朗格漢斯細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)。因此，對于早期的病變及診斷，MRI更有優(yōu)勢，如果兒童有典型的CRMO影像學發(fā)現(xiàn)或共病[如克羅恩病(Crohn病)]，盡早診斷可以避免活檢[15-17]。還有一些研究提出了診斷標準和臨床評分，將臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查及家族史等列入評分標準，促進CRMO診斷和減少骨活檢的數(shù)量[18-19]。本例患者入院時血白細胞偏高，骨髓病變范圍廣泛，病史時間短，需謹慎除外血液系統(tǒng)疾病，故完善骨髓細胞學涂片及骨髓活檢以進一步排除。

CRMO的確切發(fā)病機制尚不清楚，遺傳和環(huán)境因素都會導致潛在的炎癥。有研究認為該病是一種多基因的自身炎癥性疾病，特別是當骨炎癥與其他多基因疾病[如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)[20]和銀屑病]相關(guān)時。此外，多基因遺傳更好地解釋了兄弟姐妹、父母/子女以及其他家庭成員中相關(guān)疾病發(fā)病率的增加[21]。有研究還在CRMO患者中發(fā)現(xiàn)了罕見的PSTPIP1、CLCN7、ACAN、COL1A1基因變異[22]，這些變異是否與該病相關(guān)仍需進一步研究。本例患者及家屬因條件限制，未能行基因檢測。CRMO確切的病理生理機制知之甚少，促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的失衡可能起一定作用。

CRMO的治療尚無固定標準，目前也缺乏隨機對照試驗研究，多數(shù)為經(jīng)驗性治療。50%的患者在開始使用非甾體類抗炎藥的第1年內(nèi)可達到臨床緩解，但復發(fā)很常見，并且可能出現(xiàn)新的病變。對于有效果的患者，沒有關(guān)于非甾體類抗炎藥治療總持續(xù)時間的明確指南。如果沒有臨床癥狀，且MRI顯示經(jīng)過1～2年的治療后沒有或只有很少的疾病活動，大多數(shù)臨床醫(yī)生會讓患者停止服用非甾體類抗炎藥。密切隨訪對于監(jiān)測疾病的復發(fā)至關(guān)重要。對患有活動性脊柱病變，或有嚴重活動受限，或已使用4～6周的非甾體類抗炎藥治療但仍有持續(xù)活動性癥狀和異常MRI表現(xiàn)的患者，可選擇的其他治療方案包括：TNF抑制劑、雙膦酸鹽和甲氨蝶呤等DMARDs[23]。本例患者脊柱多部位受累，給予阿達木單抗、甲氨蝶呤、非甾體類抗炎藥物治療10周后復查MRI及炎癥指標均有明顯好轉(zhuǎn)，皮疹明顯改善。

CRMO為少見病，其疾病過程是可變的，從輕微的間斷性發(fā)作到持續(xù)的不可控的炎癥過程，包括骨畸形、骨折、生長抑制、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)癥狀(特別是脊柱受累時)，甚至頑固性和持續(xù)性疼痛綜合征等多種表現(xiàn)，因此容易漏診及誤診，平均診斷延遲時間長達12個月。本例患者自關(guān)節(jié)疼痛1月余后就診，予以早期診斷和積極治療，預后較好，因此早期識別和治療CRMO可以預防和減少疾病的并發(fā)癥，改善患者預后。