類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并結(jié)核感染的臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素

唐 果，龍 麗，韓雅欣，彭 清，劉佳君，尚 華

(1.重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，重慶 402760； 2.四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，成都 610000； 3.四川省溫江區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，成都 610000；4.遵義醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，貴州遵義 563000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是目前發(fā)病率較高的風(fēng)濕性疾病，自身免疫耐受性受損、B淋巴細(xì)胞活化異常和T淋巴細(xì)胞反應(yīng)異常等被認(rèn)為是其比較主要的發(fā)病原因。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物靶向制劑的長(zhǎng)期使用等造成患者免疫系統(tǒng)受到抑制，導(dǎo)致免疫低下或缺陷，使得感染在此類患者中有極高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)對(duì)于并發(fā)特殊病原體感染時(shí)的診斷及鑒別成為臨床工作中的一個(gè)棘手的問題。結(jié)核病是機(jī)體遭受結(jié)核分枝桿菌感染的一種傳染性疾病,結(jié)核仍是導(dǎo)致死亡的十大原因之一。近年來，我國(guó)結(jié)核發(fā)病率仍高居世界前列，同時(shí)感染患者中還存在許多耐多藥結(jié)核分枝桿菌感染、病患就診率低、用藥依從性差等問題[1]。盡早確診和及時(shí)予以規(guī)范化治療結(jié)核感染，是控制結(jié)核進(jìn)展、傳播及改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[2-3]。RA患者合并結(jié)核感染發(fā)病率為正常人群的2.53倍[4]，顯著高于正常人群。由于其臨床表現(xiàn)，常與風(fēng)濕病本身表現(xiàn)相混淆，使得診斷難度進(jìn)一步增大，誤診率及漏診率高，使得治療延后，因此，提高對(duì)RA患者合并結(jié)核感染的臨床認(rèn)識(shí)，合理運(yùn)用結(jié)核篩查方法，對(duì)于改善患者預(yù)后有著重要意義[5-7]。本研究擬對(duì)RA合并結(jié)核感染的臨床表現(xiàn)及影響因素進(jìn)行初探，旨在系統(tǒng)性了解RA合并結(jié)核的臨床特點(diǎn)及高危因素，有助于疾病能夠在早期被明確診斷，并及早采取積極治療措施，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2007年1月至2017年1月在四川省人民醫(yī)院住院確診的RA并符合以下條件的患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：符合RA的分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合RA分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)同時(shí)存在兩種或以上結(jié)締組織病的患者；(3)合并其他細(xì)菌、真菌、病毒等感染的患者；(4)合并腫瘤性疾病的患者。

RA診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)1987年修訂的RA分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)。

RA患者活動(dòng)度評(píng)分采用疾病活動(dòng)評(píng)分28-3(disease activity score 28-3，DAS28-3)[8]進(jìn)行評(píng)分。

活動(dòng)性結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：WS196-2017[9]結(jié)核病分類標(biāo)準(zhǔn)及 WS288-2017[10]肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

將符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)并明確合并結(jié)核感染的RA患者42例作為感染組， 以1 ∶2比例按年齡分布從同期住院的確診RA患者中隨機(jī)抽取84例作為對(duì)照組。詳細(xì)收集患者的臨床資料和血清學(xué)指標(biāo),包括一般資料：性別、年齡、有無結(jié)核接觸史/病史)、DAS28-3評(píng)分；免疫狀態(tài)：CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、補(bǔ)體(complement，C)等；其他實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)；治療方案：激素、免疫抑制劑、生物制劑、劑量、使用療程及影像學(xué)、病理資料等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料采用M(P25,P75)表示，計(jì)數(shù)資料采用率或百分比(%)形式表示。本研究中單因素分析均為兩組間比較，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間差異方差齊性者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),方差不齊者采用t′檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再行多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

將符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的42例患者作為感染組，平均年齡(54.6±14.1)歲，中位病程54個(gè)月，四分位間距(12, 120)月。

感染組患者中主要表現(xiàn)為發(fā)熱(83.3%)、咳嗽(69.0%)、體質(zhì)量下降(45.2%)。

42例感染組患者中：肺結(jié)核31例(73.3%)占比較多，其中27例(64.3%)為肺部受累，4例(9.5%)為結(jié)核性胸膜炎；單純肺外結(jié)核9例(21.4%)， 其中關(guān)節(jié)結(jié)核6例(14.3%)占比較多；兩個(gè)及以上病灶0例(0%)；部位不詳2例(4.8%)。27例肺部受累患者均行胸部CT檢查，結(jié)果提示病灶位于典型肺結(jié)核發(fā)生部位上葉尖后段或下葉背段9例(33.3%)，位于其他部位18例(66.7%)。僅一種影像學(xué)表現(xiàn)的患者為11例(40.7%)， 其中斑片影、纖維條索影或結(jié)節(jié)影8例，鈣化灶1例，粟粒樣結(jié)核表現(xiàn)2例。兩種及以上影像學(xué)表現(xiàn)的為16例(59.3%)， 其中斑片影、纖維條索影、結(jié)節(jié)影+鈣化灶6例，斑片影、纖維條索影、結(jié)節(jié)影+腫塊或占位性病變3例，斑片影、纖維條索影、結(jié)節(jié)影+空洞2例，斑片影、纖維條索影、結(jié)節(jié)影+鈣化灶+腫塊或占位性病變3例，斑片影、纖維條索影、結(jié)節(jié)影+鈣化灶+空洞2例。

27例肺部受累結(jié)核患者均行痰抗酸桿菌涂片及痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)，其中2例痰涂片陽性，3例痰培養(yǎng)陽性，2例患者痰涂片及痰培養(yǎng)均陽性；3例患者灌洗液涂片及培養(yǎng)陽性，3例患者可見氣道內(nèi)新生物，鏡下活檢病理確診；4例患者行CT引導(dǎo)下肺穿或胸腔鏡下活檢病理確診；10例患者為臨床診斷確診。

4例結(jié)核性胸膜炎，其中1例胸水抗酸桿菌涂陽，1例結(jié)核桿菌感染培養(yǎng)陽性，0例涂片及培養(yǎng)均陽性，2例臨床診斷確診。

6例關(guān)節(jié)結(jié)核中，脊柱結(jié)核2例，膝關(guān)節(jié)結(jié)核1例，髖關(guān)節(jié)結(jié)核1例，腕關(guān)節(jié)結(jié)核1例，肘關(guān)節(jié)結(jié)核1例。6例患者均表現(xiàn)為含結(jié)核累及關(guān)節(jié)在內(nèi)的多關(guān)節(jié)腫脹或疼痛，而非單一關(guān)節(jié)表現(xiàn)，其中3例為通過影像學(xué)臨床診斷，1例為關(guān)節(jié)穿刺液抗酸桿菌涂片陽性，2例病理活檢陽性。

2例淋巴結(jié)結(jié)核中，1例為頸部淋巴結(jié)結(jié)核，1例為鎖骨上淋巴結(jié)結(jié)核。2例淋巴結(jié)結(jié)核患者均通過病理活檢確診。

1例結(jié)核性腹膜炎通過臨床抗結(jié)核治療有效確診。

2例部位不詳患者1例以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，1例以乏力伴關(guān)節(jié)腫痛為主要表現(xiàn)。2例患者經(jīng)臨床抗結(jié)核治療有效而診斷。

2.2 RA罹患結(jié)核的相關(guān)因素

對(duì)照組84例患者，男性30例，女性54例，平均年齡(59.4±15.5)歲；中位病程60個(gè)月，四分位間距(12，120)月。感染組與對(duì)照組分別比較，性別、年齡及病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

42例感染組患者，36例(85.7%)參與DAS28-3評(píng)分，平均(5.65±1.40)分，大于2.6分的患者34例(94.4%)； 84例對(duì)照組患者，72例參與DAS28-3評(píng)分，平均(5.70±2.15)分，大于2.6分患者41例(97.6%)， 兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

42例感染組及84例對(duì)照組中，分別有36例(85.7%)、73例(86.9%)患者行ESR檢查，分別為(73.0±31.8) mm/h、(54.6±34.8) mm/h。感染組及對(duì)照組ESR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

42例感染組及84例對(duì)照組中，感染組及對(duì)照組CRP分別為23.0(7.5,80.5) mg/L、20.3(7.6,42.0) mg/L，感染組及對(duì)照組在CRP水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

感染組及對(duì)照組中，WBC分別為(6.5±2.3)×109/L、(6.8±2.8)×109/L，HGB分別為(108.6±20.0)g/L、(112.8±19.2)g/L，PLT分別為(209.2±82.2)×109/L、(211.3±92.9)×109/L，RF分別為224.0(54.9,794.0)IU/mL、159.0(36.5,403.5)IU/mL；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP)分別為116.2(8.3,350.9) RU/mL、136.5(23.8,347.3) RU/mL，C3分別為(1.3±0.3) g/L、(1.2±0.3) g/L，C4分別為(0.2±0.1) g/L、(0.3±0.1) g/L；IgG均值分別為(14.8±5.6) g/L、(17.2±12.8) g/L。行CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查分別為11例(26.2%)和16例(19.0%)，分別為348.0(110.0,686.0)×106/L和506.5(329.0,606.0)×106/L。感染組及對(duì)照組在WBC、HGB、PLT、RF、Anti-CCP、C3、C4、IgG及CD4+T細(xì)胞水平上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 感染組與對(duì)照組用藥情況分析

42例感染組及84例對(duì)照組中，單用免疫抑制劑分別為6例(14.3%)、26例(31.0 %)；單用激素分別為5例(11.9%)、10例(11.9 %)；激素聯(lián)合免疫抑制劑分別為14例(33.3%)、28例(33.3 %)；未治療或僅對(duì)癥治療分別為17例(40.5 %)、20例(23.8 %)。感染組及對(duì)照組中，近一年單用激素日均劑量(以潑尼松劑量計(jì))分別為(15.8±9.2) mg/d、(6.9±4.4) mg/d；近一年聯(lián)合使用激素量日均劑量分別為(13.9±6.3) mg/d、(7.4±4.7) mg/d。兩組激素療程分別為 60(1，120)個(gè)月、60(1，120)個(gè)月。兩組比較在近一年單用及聯(lián)合使用激素日均劑量上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在激素使用時(shí)間及有無免疫抑制劑使用上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無生物制劑使用者，免疫抑制劑使用的種類主要有甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、環(huán)磷酰胺等。

2.4 RA罹患結(jié)核的多因素回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的RA合并結(jié)核感染的相關(guān)因素納入非條件多因素Logistic回歸分析提示,CRP及1年內(nèi)激素使用日均劑量水平是RA合并結(jié)核感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表1)。

表1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并結(jié)核感染的相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析Table 1 Multivariate Logistic regressionanalysis of the related factors of RA complicated with tuberculosis

3 討論

結(jié)核是一種由結(jié)核分枝桿菌感染的嚴(yán)重危害人類健康的傳染病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織《2019年全球結(jié)核病報(bào)告》，目前我國(guó)結(jié)核病發(fā)病人數(shù)86.6萬，高居世界第二位，是亟需重視的社會(huì)問題[2]，而隨著卡介苗接種的普及，一些具有基礎(chǔ)疾病的高風(fēng)險(xiǎn)人群逐漸成為了監(jiān)測(cè)重點(diǎn)。識(shí)別出具有結(jié)核感染高風(fēng)險(xiǎn)的疾病并予以規(guī)范管理，已經(jīng)成為加強(qiáng)結(jié)核病控制的重要環(huán)節(jié)。

風(fēng)濕病患者因自身免疫功能調(diào)節(jié)異常、激素和/或免疫抑制劑的使用等原因，機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。有研究報(bào)道感染在風(fēng)濕病患者中發(fā)生率高，并且是重要的死亡原因[11-12]。本研究通過回顧性研究四川省人民醫(yī)院近十年來，RA患者合并結(jié)核感染的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等，了解常見RA并結(jié)核感染的臨床特點(diǎn)，并找出RA合并結(jié)核感染的危險(xiǎn)因素，以期能提高警惕，早期識(shí)別治療，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

3.1 RA合并結(jié)核的臨床特點(diǎn)不典型

由于RA活動(dòng)時(shí)相關(guān)癥狀與結(jié)核病臨床表現(xiàn)相類似且不典型，如發(fā)熱、體質(zhì)量下降、盜汗、淋巴結(jié)增生等表現(xiàn)，容易與原發(fā)病相混淆，或被誤判為一般感染，從而導(dǎo)致極高的誤診及漏診率。RA合并結(jié)核感染患者常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，其次為咳嗽、體質(zhì)量減輕等，對(duì)診斷帶來的一定的難度，不利于疾病的早期治療。從結(jié)核病灶分布來看，本研究中RA以肺結(jié)核為主，占73.3%。肺結(jié)核發(fā)生于典型肺結(jié)核發(fā)生部位上葉尖后段或下葉背段為33.3%，胸部影像學(xué)提示為多樣性表現(xiàn)，兩種及以上影像學(xué)表現(xiàn)為59%，且纖斑片影、纖維條索影、結(jié)節(jié)影等表現(xiàn)占比較大，加大了與其他病原體感染及原發(fā)疾病肺部受累相鑒別的難度。多次影像學(xué)檢查，如早期行支氣管鏡、CT引導(dǎo)下穿刺、內(nèi)鏡手術(shù)活檢等方法或?qū)υ缙阼b別診斷有所幫助[13]。

本研究中肺外結(jié)核患者以關(guān)節(jié)結(jié)核占比較多，為14.3%， 6例關(guān)節(jié)患者中有5例影像學(xué)提示局灶蟲蝕樣碎玻璃等表現(xiàn)，其中3例通過診斷性抗結(jié)核治療有效確診，2例手術(shù)病理活檢明確診斷。臨床表現(xiàn)多以結(jié)核受累關(guān)節(jié)在內(nèi)的多關(guān)節(jié)腫脹或疼痛為主要臨床表現(xiàn)，而非僅結(jié)核受累關(guān)節(jié)腫痛，不能及時(shí)定位和易與原發(fā)疾病引起的多關(guān)節(jié)疼痛相混淆。

3.2 RA合并結(jié)核感染的高危因素

本研究中感染組與非感染組相比在性別、年齡及病程上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究中感染組男女比例接近1 ∶1，在鄧國(guó)防等[14]的研究中，同樣提示風(fēng)濕病合并結(jié)核感染中男性患者比例高于女性，這可能與吸煙及地區(qū)差異等因素相關(guān)。本研究由于相關(guān)資料不全，未能進(jìn)一步分析，未來針對(duì)這一因素可以進(jìn)行大樣本的調(diào)查。

針對(duì)RA患者合并結(jié)核的報(bào)道中，主要聚焦在生物制劑，尤其是腫瘤腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)拮抗劑使用的人群。多數(shù)研究認(rèn)為，與傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)相比，生物制劑尤其是單抗類TNF-α拮抗劑會(huì)增加結(jié)核的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但需要警惕的是，Hong等[15]的研究表明，RA患者接受生物制劑治療的人群，其結(jié)核發(fā)生率雖然一直高于未接受生物制劑治療的人群，但從2002年開始逐年顯著下降；另一方面，RA未接受生物制劑治療的人群與普通人群相比，結(jié)核的發(fā)生率仍然維持在4倍左右，未見改善的趨勢(shì)，這一研究說明，即使是高風(fēng)險(xiǎn)的生物制劑，仍然可以通過嚴(yán)格的結(jié)核篩查及積極的預(yù)防性抗結(jié)核治療來減少結(jié)核的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而未使用生物制劑的人群反而在一定程度上被忽視，結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)未能得到很好的控制。本研究中無生物制劑使用患者，主要針對(duì)非生物制劑治療的RA患者結(jié)核發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。

總體而言，本研究中感染組RA中接受激素治療的患者，激素患者日均劑量大于10 mg/d，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Youssef等[16]的研究表明，風(fēng)濕病患者接受日均10～20 mg潑尼松劑量治療患者中，結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，我們的結(jié)果也與之相符，因此，對(duì)需長(zhǎng)期使用等效強(qiáng)的松10 mg/d以上的RA患者應(yīng)警惕結(jié)核的發(fā)生，要做好用藥前篩查、連續(xù)隨訪，必要時(shí)預(yù)防性抗結(jié)核治療等，以降低結(jié)核感染或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究為回顧性研究，由于受樣本量、臨床資料有限的影響，尚存在諸多不足。對(duì)照組為同期住院患者，其疾病大多活躍，對(duì)疾病活動(dòng)度、免疫功能評(píng)價(jià)等相關(guān)方面勢(shì)必有諸多影響，故所得結(jié)論仍需大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查及前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。