膿毒癥心肌損傷生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

李海鳳，梁乃旭，李丹

（梧州市紅十字會醫(yī)院，廣西 梧州 543002）

膿毒癥好發(fā)于重癥患者，多由機(jī)體失去對感染反應(yīng)的調(diào)控所致，造成各器官臟器的功能發(fā)生障礙的一種疾病[1]，其最常見的并發(fā)癥為心肌損傷，在膿毒癥患者中的發(fā)病率在40%以上，而且其病死率更占到70%-90%，對患者的生命安全造成嚴(yán)重的威脅[2]。目前，針對膿毒癥并發(fā)心肌損傷的患者尚缺乏確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)是依據(jù)具有提示意義的生物標(biāo)志物為診斷標(biāo)準(zhǔn)，心肌肌鈣蛋白、肌紅蛋白等常規(guī)的心肌損傷標(biāo)志物容易受到患者其他并發(fā)癥的影響，在臨床診斷方面的價(jià)值因此受到影響[3]。因此筆者特選取近年來被發(fā)現(xiàn)的新型心肌損傷標(biāo)志物進(jìn)行綜述，探討其在膿毒癥心肌損傷患者中的診斷價(jià)值。

1 心型脂肪酸結(jié)合蛋白（h-FABP）

心型脂肪酸結(jié)合蛋白（h-FABP）是脂肪酸結(jié)合蛋白的一種，廣泛存在于人體的心肌細(xì)胞中，在脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，當(dāng)人體的心肌損傷時(shí)，它會從心肌細(xì)胞中釋放到人體的血液和組織液中[4]。在羅思文等[5]研究中，將30例確診為心肌損傷患者和30例未出現(xiàn)心肌損傷的患者進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，心肌損傷患者入院3 h和6 h后肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）和h-FABP的水平明顯高于未發(fā)生心肌損傷患者，而且利用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，心肌損傷患者6 h cTnI、CKMB和h-FABP三項(xiàng)指標(biāo)的曲線下面積（AUC）分別是0.817、0.750和0.950。由此表明，h-FABP在膿毒癥心肌損傷診斷方面敏感性較高，相較于其他兩項(xiàng)指標(biāo)而言，更能有效地預(yù)測膿毒癥心肌損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 微小RNA（miRNA）

蔡華忠等[6]研究發(fā)現(xiàn)，88例膿毒癥患者中，已發(fā)生心肌損傷的40例患者其血液中的miRNA-155-5p和miRNA-133a-3p相較于未發(fā)生心肌損傷患者有明顯的增高，同時(shí)ROC曲線提示，心肌損傷的患者miRNA-155-5p的AUC=0.92，95%CI為0.86-0.97，P=0.028，敏感度97.50%，特異度72.92%；miRNA-133a-3p的AUC=0.87，95%CI為0.80-0.95，P=0.040，敏感度95.00%，特異度70.00%，在膿毒癥心肌損傷患者中的診斷價(jià)值較高。其主要原因?yàn)閙iRNA-155-5p和miRNA-133a-3p都屬于miRNA，是內(nèi)源性短鏈非編碼RNA的一種，可通過對靶mRNA的抑制和降解對靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，充分發(fā)揮其在細(xì)胞增殖、凋亡和分化中的作用，從而提高對膿毒癥心肌損傷的診斷價(jià)值[7-8]。

3 可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）

髓樣細(xì)胞表面最常見的表達(dá)形式是髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（TREM），可分為TREM-1、TREM-2等多種表達(dá)形式，其中TREM-1屬于免疫球蛋白的一種，也可分為膜受體TREM-1和可溶性受體（sTREM-1）兩種[9]。前者多見于中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的表面，可由多種配體激活，易產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-α等多種炎癥因子，同時(shí)還會抑制抗炎細(xì)胞的釋放，從而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)；而后者則是由TREM-1的結(jié)構(gòu)被破壞而廣泛釋放在血液中所形成，它可以阻斷TREM-1與其配體的合成，抑制TREM-1的活化[10]。而劉雪燕等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血清sTREM-1的表達(dá)在微生物培養(yǎng)陽性組和陰性組中具有顯著差異，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，其AUC=0.739，并且Logistic回歸分析也顯示血清sTREM-1水平是膿毒癥患者的死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此可以體現(xiàn)sTREM-1濃度對膿毒癥患者的診斷和預(yù)后評估均有顯著的應(yīng)用價(jià)值。

4 高遷移率族蛋白B1（HMGB1）

HMGB1是一種非組蛋白，主要位于細(xì)胞核內(nèi)，可以通過改變?nèi)旧w的構(gòu)象來影響基因的轉(zhuǎn)錄和DNA的修復(fù)，除此以外，它還可以轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞的自噬[12-13]。王敬等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在對50只膿毒癥大鼠研究中，模型組大鼠心肌細(xì)胞壞死情況嚴(yán)重，且模型24 h組的HBGB1的OD值為（0.846±0.103）ng/mL，HBGB1 mRNA的值為（3.511±0.414）ng/mL，明顯高于模型12 h和模型48 h，由此證實(shí)，HMGB1在膿毒癥心肌損傷中有重要作用。除此以外，HMGBI還可以被動的從壞死細(xì)胞中釋放出來，活化免疫細(xì)胞，使免疫細(xì)胞主動分泌至胞外，并發(fā)揮著損傷相關(guān)模式分子（DAMP）的作用，繼而參與整個(gè)膿毒癥的發(fā)病過程[15]。

5 組蛋白

盧年芳等[16]研究中，膿毒癥患者的組蛋白水平遠(yuǎn)高于健康人群，經(jīng)Logistic回歸分析可以發(fā)現(xiàn)，組蛋白是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一，而且組蛋白ROC曲線下面積（AUC）為0.769，95%CI為0.667-0.871，最佳截?cái)嘀禐?.030，敏感度和特異度分別是72.4%和81.2%。另外血漿組蛋白的水平與SOFA評分、Lac、cTnI和NT-proBNP等參數(shù)之間均為正相關(guān)性，r值分別是0.469、0.357、0.577、0.349，P值均小于0.05。由此可以表明組蛋白對膿毒癥患者的預(yù)后情況的判定有較高的應(yīng)用價(jià)值。有關(guān)研究[17]表明，cTnl為典型的心肌標(biāo)志物，當(dāng)人體的心肌細(xì)胞受到損傷時(shí)cTnl會伴隨降解的細(xì)肌絲一起釋放至人體的血液中，造成血漿中cTnl水平的增高。而組蛋白在膿毒癥患者中會呈現(xiàn)循環(huán)性升高，即膿毒癥患者會因心肌損傷而導(dǎo)致組蛋白水平的升高，當(dāng)組蛋白水平不斷提高時(shí)又會對患者的心肌細(xì)胞造成損傷[18]。NT-proBNP的升高與膿毒癥患者心室壁張力的增高有關(guān)，當(dāng)膿毒癥患者釋放大量白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α?xí)r，會引發(fā)心肌的收縮障礙，造成患者的心功能不全心肌細(xì)胞受損甚至死亡，導(dǎo)致大量組蛋白被釋放至血液中，同時(shí)，炎性因子還會影響患者心臟的舒張功能，使心臟室壁張力增加，繼而導(dǎo)致患者NT-proBNP的升高[19-20]。所以組蛋白與cTnl和NT-proBNP指標(biāo)之間呈正相關(guān)性，可以作為膿毒癥心肌損傷診斷指標(biāo)之一。

6 總結(jié)

近年來，雖然對于新型心肌生物標(biāo)志的研究眾多，但參與研究的樣本相對較少，對新型心肌生物標(biāo)志物在心肌損傷中的作用機(jī)制研究尚不完善，因此需加強(qiáng)臨床相關(guān)研究，為膿毒癥心肌損傷患者的早期診斷提供更加可靠、準(zhǔn)確的診斷依據(jù)，從而保障患者的生命安全。