乙型肝炎高病毒載量孕婦母嬰傳播實施綜合干預(yù)失敗分析

姜樹勤，張 麗，姜樹萍，吳彩花，閆俊鋒，王沙沙，肖獻(xiàn)花

乙型肝炎病毒(HBV)經(jīng)母嬰、血液(包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷)和性接觸傳播，在我國以母嬰傳播為主，占30%～50%[1]，多發(fā)生在圍生期，通過HBV陽性母親的血液和體液傳播。母親的HBV-DNA水平與新生兒感染HBV風(fēng)險密切相關(guān)：HBeAg(+)、HBV-DNA高水平母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播[2]。隨著乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的廣泛應(yīng)用，HBV母嬰阻斷率已明顯提高，但是仍有5%～10%的感染率[3]。如果孕婦HBV-DNA>2×106U/ml，母嬰傳播率可在20%以上[4]。對這一部分孕婦進(jìn)行篩查，并進(jìn)行綜合干預(yù)，可大幅降低母嬰傳播率。2013年2月—2016年8月邯鄲市傳染病醫(yī)院收治的乙型肝炎高病毒載量且經(jīng)綜合干預(yù)的403例孕婦中有2例阻斷失敗，失敗率為0.496%，現(xiàn)回顧性分析此2例相關(guān)臨床資料，總結(jié)其綜合干預(yù)失敗的原因，以提高乙型肝炎母嬰阻斷水平。

1 病例資料

【例1】女，26歲，第1胎。孕3個月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建卡時發(fā)現(xiàn)HBV血清學(xué)標(biāo)志物:HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)。孕24周在我院查HBV-DNA 8.954×108U/ml，肝腎功能正常，肝臟彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)300 mg每日1次抗病毒治療至分娩。孕28周復(fù)查HBV-DNA 7.741×106U/ml，肝腎功能及血磷均正常。孕32周復(fù)查HBV-DNA 2.656×106U/ml，肝腎功能及血磷均正常。孕36周復(fù)查HBV-DNA 3.197×106U/ml，肝腎功能及血磷均正常。孕37+4周因陣痛(未見紅、未破水)入院待產(chǎn)，產(chǎn)前復(fù)查HBV-DNA 3.889×106U/ml，HBV血清學(xué)標(biāo)志物:HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)；肝腎功能正常。入院后陰道分娩一活女嬰，重3120 g，Apgar評分1 min 9分、5 min 10分、10 min 10分。第二產(chǎn)程時間為2.53 h，分娩過程中減少陰道操作，預(yù)防胎兒頭皮損傷。胎兒娩出后更換無菌手套實施新生兒處理：新生兒吸黏液時動作輕柔,避免造成黏膜損傷；斷臍前用干凈紗布清除臍部斷端黏液和羊水；處理干凈新生兒體表帶有傳染性的血液及體液，避免皮膚微損傷。采集新生兒股靜脈血進(jìn)行HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV-DNA檢測；于出生后20 min給予注射100 U乙型肝炎免疫球蛋白，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。產(chǎn)后人工喂養(yǎng)。新生兒股靜脈血HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+),HBV-DNA 1.456×107U/ml。8個月時復(fù)查HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV-DNA 3.118×107U/ml。之后每6個月檢查1次肝功能均正常。3歲時復(fù)查HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV-DNA 3.258×107U/ml；肝功能正常；肝臟彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。

【例2】女，31歲，第1胎。17歲體檢時發(fā)現(xiàn)HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)。孕24周在我院查HBV-DNA 3.890×106U/ml；肝腎功能檢查正常；肝臟彩色多普勒超聲檢查顯示慢性肝損害，膽囊炎性改變。孕24周選擇口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)300 mg每日1次抗病毒治療至分娩。孕28周復(fù)查肝腎功能及血磷均正常，HBV-DNA下降到7.371×104U/ml；孕32周復(fù)查肝腎功能及血磷均正常，HBV-DNA下降到1.893×104U/ml；孕36周復(fù)查肝腎功能及血磷均正常，HBV-DNA 8.160×103U/ml。孕41周無生產(chǎn)預(yù)兆入院待產(chǎn)，產(chǎn)前復(fù)查HBV-DNA 2.491×103U/ml，HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)；肝腎功能正常。入院后在縮宮素引產(chǎn)下經(jīng)會陰側(cè)切順娩一活男嬰，重3630 g，Apgar評分1 min 9分、5 min 10分、10 min 10分。產(chǎn)程正常，分娩過程中減少陰道操作，預(yù)防胎兒頭皮損傷。胎兒娩出后更換無菌手套實施新生兒處理：新生兒吸黏痰時動作輕柔,避免造成黏膜損傷；斷臍前用干凈紗布清除臍部斷端黏液和羊水；處理干凈新生兒體表帶有傳染性的血液及體液，避免皮膚微損傷。采集新生兒股靜脈血進(jìn)行HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV-DNA檢測；于出生后22 min給予注射100 U乙型肝炎免疫球蛋白，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。產(chǎn)后人工喂養(yǎng)。新生兒股靜脈血HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg (-)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV-DNA(-)。8個月時復(fù)查HBV血清學(xué)標(biāo)志物： HBsAg (-)、HBsAb(-)、HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(-)；HBV-DNA(-)。囑其按0、1、6個月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗加強(qiáng)免疫，但因該嬰兒反復(fù)生病，一直拖延未加強(qiáng)乙型肝炎疫苗注射，之后處于失訪狀態(tài)。3歲時復(fù)查HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV-DNA 6.675×107U/ml；肝功能正常；肝臟彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。追問病史，母嬰共用餐具情況多見。

2 討論

2.1綜合干預(yù)意義 HBV是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)并損害肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞炎癥、壞死、纖維化。母嬰傳播是HBV感染的主要途徑，我國為HBV感染高發(fā)區(qū)，30%～50%慢性乙型肝炎患者是通過母嬰傳播途徑感染的[5]。新生兒期感染HBV后90%以上表現(xiàn)為慢性感染[6]，是家族聚集性HBV感染的主要原因[7]。乙型肝炎母嬰傳播聚集性家族中，感染子代患肝硬化及肝癌風(fēng)險顯著升高且發(fā)病年齡逐代提前[8]。母嬰阻斷可顯著降低HBsAg流行率。對乙型肝炎高病毒載量孕婦實施綜合干預(yù)，幾乎可完全阻斷HBV母嬰傳播。

2.2綜合干預(yù)方法 我國為乙型肝炎高發(fā)區(qū)，乙型肝炎傳播途徑除血液、體液傳播外，母嬰傳播是主要原因，尤其孕母為高病毒載量者容易在孕期以及后來與嬰幼兒親密接觸中將病毒傳染給嬰兒，從而造成嬰幼兒HBV感染。孕婦乙型肝炎高病毒載量是宮內(nèi)感染的重要因素[7]。HBV主要通過細(xì)胞轉(zhuǎn)移的方式經(jīng)胎盤感染胎兒。隨著孕周的增加，孕母體內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞壁逐漸變薄，母血HBV容易突破胎盤屏障，經(jīng)絨毛間隙感染蛻膜細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞、絨毛間質(zhì)細(xì)胞到絨毛細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)HBV感染。所以，在預(yù)防HBV感染工作中必須防止出現(xiàn)宮內(nèi)感染，做好阻斷母嬰傳播工作和防止新生兒感染HBV必須加強(qiáng)對孕母管理，從孕期開始進(jìn)行阻斷。乙型肝炎高病毒載量孕婦母嬰傳播主要通過宮內(nèi)感染、分娩期感染與分娩后感染3種方式。乙型肝炎高病毒載量孕婦母嬰傳播綜合干預(yù)方法主要包括以下3點：①孕24～28周進(jìn)行阻斷篩查[4]。對于HBV-DNA≥2×105U/ml的孕婦進(jìn)行降病毒治療，具體藥物選用替比夫定或替諾福韋酯[9-10]。②新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白與乙型肝炎疫苗，并避免新生兒皮膚及黏膜微小創(chuàng)傷。對于HBsAg(+)的乙型肝炎孕婦，生產(chǎn)后盡早(一般在2 h內(nèi))給新生兒注射乙型肝炎疫苗10 μg和乙型肝炎免疫球蛋白100 U，并在第2、6個月接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗[11-12]。③阻斷后評估(定期隨訪、加強(qiáng)免疫)。對HBsAg(+)母親所生嬰兒，于接種第3針乙型肝炎疫苗后1～2個月時進(jìn)行HBsAg和HBsAb檢測。若HBsAg(-)、HBsAb<10 U/L，可按0、1和6個月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗加強(qiáng)免疫，以使其產(chǎn)生有效抗體，防止在今后的母嬰親密接觸中感染HBV。

2.3綜合干預(yù)失敗原因 ①在聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上，乙型肝炎高病毒載量孕婦孕期及分娩時HBV-DNA高水平是造成宮內(nèi)感染及母嬰傳播阻斷失敗的主要原因。②乙型肝炎高病毒載量孕婦孕期口服抗病毒藥物前未查耐藥基因，從而未能選擇到合適其的抗病毒藥物；口服抗病毒藥物時監(jiān)測病毒下降不理想，沒有及時換藥至產(chǎn)前HBV-DNA仍處于高水平復(fù)制，致新生兒宮內(nèi)感染。③乙型肝炎高病毒載量孕婦所生新生兒在聯(lián)合免疫基礎(chǔ)上，接種完第3針乙型肝炎疫苗后1～2個月復(fù)查嬰兒免疫無應(yīng)答，在未及時接種乙型肝炎疫苗加強(qiáng)免疫的情況下，母親對乙型肝炎母嬰傳播的概念不清及意識淡薄(宣教不到位)致母嬰接觸未注意一些細(xì)節(jié)造成母嬰接觸感染，故定期隨訪的意義亦不容忽視。

2.4防范綜合干預(yù)失敗措施 ①HBV-DNA≥2×105U/ml的孕婦，建議妊娠24～28周開始服用抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播。對于HBV-DNA在(1×104)～(1×105) U/ml，有HBV感染家族史、一胎感染史的孕婦，如已決定抗病毒，建議28周內(nèi)啟動抗病毒治療[13]。②妊娠期口服抗病毒藥物的孕婦，如果肝生物化學(xué)指標(biāo)正常，建議在抗病毒治療后每個月至分娩前監(jiān)測肝生物化學(xué)指標(biāo)和HBV-DNA下降情況，如發(fā)現(xiàn)病毒下降不理想，可換服其他抗病毒藥物觀察(如口服替諾福韋酯下降不理想可換服富馬酸丙酚替諾福韋或替比夫定觀察療效)。③對孕期未進(jìn)行抗病毒阻斷、分娩時HBV-DNA≥2×105U/ml，且存在胎兒窘迫、巨大兒及過期妊娠等情況孕婦，有可能從剖宮產(chǎn)中獲益。④乙型肝炎高病毒載量孕婦孕期口服抗病毒藥物之前檢測耐藥基因。⑤慢性HBV感染孕婦所生嬰兒應(yīng)在出生后盡早完成乙型肝炎疫苗和100 U 乙型肝炎免疫球蛋白的聯(lián)合免疫，并在1月齡和6月齡分別按時接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗。這些由乙型肝炎高病毒載量母親所生的嬰幼兒處于HBV感染高危環(huán)境，建議定期隨訪，定期檢測其HBsAg和HBsAb水平，如HBsAg和HBsAb(-)，應(yīng)及時接種乙型肝炎疫苗加強(qiáng)免疫，避免母嬰親密接觸造成感染。