腎母細胞瘤綜合治療研究進展

蔣鴻飛 綜述 林 濤 石秦林 審校

腎母細胞瘤(nephroblastoma),又稱Wilms瘤，約占兒童腫瘤的6%，在兒童惡性腫瘤中排第5位，占兒童腎臟腫瘤的95%，是最常見的腎臟惡性腫瘤[1]。腎母細胞瘤大多數在3歲之前發(fā)病。最常見的臨床表現為腹部腫塊，部分患兒可伴隨血尿、腹痛、嘔吐等。少數患兒因腫瘤壓迫腎動脈而出現高血壓。其他臨床表現還有無力、衰弱、厭食、發(fā)熱及短期內體重下降等。過去30多年，得益于對腎母細胞瘤研究的不斷深入，多學科合作以及個體化治療，腎母細胞瘤的5年生存率由25%提高到90%。近年來，國內外不同研究組對腎母細胞瘤手術方式選擇、化療方案更新、并發(fā)癥處理和隨訪規(guī)范化管理進行了進一步研究。因此，本文對腎母細胞瘤最新診療方法及術后隨訪方案作一綜述，旨在提高其整體生存率，改善遠期預后。

一、術前檢查

對于發(fā)現腹部包塊的患兒，超聲檢查有助于對腫塊性質及與周圍組織的關系、血供情況進行初步判斷。對于腹膜后實質性占位的患兒，進一步行腫瘤標志物檢查，有助于與神經母細胞瘤、畸胎瘤以及其他腫瘤相鑒別。胸部、腹部以及骨盆的計算機斷層掃描(computed tomography,CT)可用來判斷腫瘤有無遠處臟器轉移。輔助檢查的應用，不僅能從局部判斷腫瘤形態(tài)、性質、患側及對側腎臟情況、包膜是否破裂、腎臟血管和下腔靜脈有無血栓，同時對遠處臟器轉移情況、淋巴結浸潤情況也有一定幫助[2,3]。常規(guī)輔助檢查的應用，有助于臨床醫(yī)生進行術前診斷和治療方式選擇。近年來，國內外部分醫(yī)療中心應用3D成像制作患腎及腫瘤模型[8]。這項檢查能更為明確地反應腫瘤位置、大小、浸潤程度以及與周圍組織結構的關系，為術者提供更為直觀的認識，進而優(yōu)化手術方案，以期達到精準切除腫瘤。有研究報道，術前3D成像技術的應用對加強術前醫(yī)患溝通，幫助外科醫(yī)生術中識別復雜的血管走形、減少術中出血量有較好的價值[4]。

二、手術治療

(一)單側腎母細胞瘤

根據腫瘤危險分級及新輔助化療方案，對于單側腎母細胞瘤力爭做到早期、完整及安全切除，同時在術中明確淋巴結受累情況以及獲得準確病理學診斷?；诖耍壳皹藴适中g方式是患腎根治性切除(radical nephrectomy)及淋巴結活檢[5]。手術方式多采用經腹腔途徑暴露患腎及腫瘤，這不僅能降低腫瘤破裂的風險，而且能更好地對腫瘤進行分期。其他入路方式(包括背部及旁正中切口)因并發(fā)癥多，預后較差，現較少推薦[6]。術中要做到對腹腔充分探查，包括腎周、下腔靜脈旁淋巴結、主動脈旁淋巴結及結腸系膜淋巴結的取樣活檢。如果術前影像學檢查提示對側腎臟受累，則術中要評估對側腎臟情況之后再行患腎切除術[7]。術中要明確腫瘤是否侵犯腎盂、輸尿管等集合系統(tǒng)，一旦發(fā)現侵犯，應在最遠端切除輸尿管，同時進行病理活檢[8]。對于瘤栓的處理，術前超聲、CT及術中積極探查腎靜脈和下腔靜脈都有助于清除瘤栓[7,9]。當腫瘤侵及周圍組織時，應積極清除局部病變，但不推薦行肝葉切除或清除腎臟周圍受累器官，因其可能造成更多的手術并發(fā)癥和遠期慢性疾病，不利于提高遠期生存率[10]。對于腎上腺處理，若明確沒有受累和(或)腫瘤未破裂的情況下，應盡量保留同側腎上腺。若腫瘤侵犯腎上腺，常規(guī)情況下應進行腎上腺切除和病理檢查。但是，有文獻發(fā)現是否切除受累的腎上腺對無疾病進展生存率(event-free survival,EFS)及總體生存率(overall survival，OS)沒有影響[11]。因此，對于腎母細胞瘤是否切除受累的腎上腺，仍需進一步研究。

目前，淋巴結受累是影響腎母細胞瘤生存率的重要因素之一[12]。對于Ⅰ期或Ⅱ期腎母細胞瘤，若在術中未行淋巴結活檢，則有極大可能低估患兒病情，使得患兒因治療不足而出現腫瘤轉移、惡化，甚至死亡[5,8,13]。Saltzman等[14]對2 340例腎母細胞瘤患兒進行統(tǒng)計，發(fā)現9%～17%患兒在術中未行淋巴結活檢。而因忽視淋巴結活檢可能會使得腫瘤細胞進一步浸潤其他組織或臟器，從而導致腫瘤復發(fā)率明顯增加[8,14]。因此，淋巴結活檢對于降低腎母細胞瘤復發(fā)率，改善預后有重大意義。然而，迄今為止國內外研究尚未對術中淋巴結活檢的最低數目做出統(tǒng)一規(guī)定。近期研究表明，當淋巴結活檢數目≥7個時，發(fā)現受累淋巴結的可能性會增加[9,15]。Zhu等[16]研究表明，隨著淋巴結活檢的數目增加，其5年生存率也隨之增加，即淋巴結活檢數為1～5、6～10和≥10個時，其5年生存率分別為91%、93% 和95%，而未進行淋巴結活檢的患兒5年生存率僅87%。最基本的淋巴結活檢位置是腎門周圍淋巴結、腔靜脈旁和主動脈旁淋巴結，若發(fā)現腫瘤較大、破潰，還可突破膈肌取淋巴結活檢。因行淋巴結活檢導致的乳糜漏或其他并發(fā)癥較少見，故建議腎母細胞瘤患兒應常規(guī)行淋巴結活檢[16,17]。

單側腎母細胞瘤的手術禁忌證包括：晚期腎功能衰竭、麻醉風險評分高、手術并發(fā)癥風險高、孤立腎及巨大腫瘤。美國國家腎母細胞瘤研究組(National Wilms Tumor Study,NWTS)最新研究表明，當下腔靜脈的瘤栓遠端超過肝靜脈水平時，術中存在出血或瘤栓掉落的風險極高，故該協(xié)會將此種情況也列入手術禁忌證[8]。對于巨大腫瘤患兒，術中完整切除難度較大，因此先行一個周期化療后，待瘤體縮小后再行手術治療。

近年來，隨著多學科綜合治療的不斷發(fā)展和顯微手術技術的不斷提高，越來越多的外科醫(yī)生開始將“保留腎單位腎切除術(nephron-sparing surgery,NSS)”運用于單側腎母細胞瘤患兒中，其目的在于盡可能保留患兒腎單位，預防遠期腎功能不全和其他并發(fā)癥。但該治療方式尚存在爭議。據Kathleen等[7]研究顯示，在新輔助化療結束后，僅3%的腎母細胞瘤患兒成功接受了NSS。而在這部分患兒中，僅有1/3的患兒能達到鏡下切緣無腫瘤成分殘留。除此之外，對于Ⅲ期切緣有腫瘤殘留的患兒，臨床醫(yī)生會加用更強效的化療藥物，甚至采取放療。與患腎根治性切除術相比，接受NSS的患兒2年內總體生存率是相似的，但4年內的無疾病進展生存率稍低[7,18]。因此，國際兒童腫瘤協(xié)會(Children’s Oncology Group,COG)不推薦對單側腎母細胞瘤(除外孤立腎)采用NSS治療。其原因在于保留腎單位腎切除術的適用對象非常局限，很多單側腎母細胞瘤與周圍組織分界不清；更強效的化療以及放療對患兒遠期健康帶來的影響不可忽視[18,19]。如前文所述，NSS目的是預防遠期的腎功能不全及高血壓等并發(fā)癥。但有研究表明，造成遠期腎功能不全的最大因素是側腹/全腹放療，而非腎單位的丟失[7]。因此，采用NSS治療單側腎母細胞瘤還需格外謹慎，需進一步探尋臨床適應范圍，減少切緣腫瘤殘余，從而使其成為更加成熟的治療方法。

(二)雙側腎母細胞瘤

研究表明約13%的腎母細胞瘤患兒存在雙側腎臟受累(包括同時和非同時)[20,21]。治療雙側腎母細胞瘤的目的是提高整體生存率，保護腎臟功能。與單側腎母細胞瘤相比，雙側腎母細胞瘤患兒的EFS和OS均較低。據NWTS報道，雙側腎母細胞瘤4年內總體EFS僅為56%(預后良好型65%、局限間變型76%、彌漫間變型25%)[8]。除此以外，雙側腎母細胞瘤患兒在遠期出現腎臟功能不足的可能性更大，其原因在于腎單位的減少和更大劑量的放化療。目前，COG報道了在接受術前放化療的基礎上，雙側腎母細胞瘤的10年總體生存率可提高到69%[8,21]。

雙側腎母細胞瘤的主要治療方法是在術前化療的基礎上，為患兒爭取手術的機會。常規(guī)是先予以6周的VAD(長春新堿、放線菌D和阿霉素)化療后進行評估。大部分患兒可在術前化療后降低臨床分期，從而接受手術。但部分患兒在6周的化療后，腫瘤直徑縮小并不明顯，故此類患兒可繼續(xù)施行6周化療后再評估。有研究表明，20%雙側腎母細胞瘤患兒，其兩側腫瘤的病理類型并不相同，甚至在化療后可能出現腫瘤分化或發(fā)生橫紋肌瘤樣改變[22]。因此，對于12周新輔助化療后腫瘤直徑無明顯變化的患兒，穿刺活檢是必要的。COG最近對雙側腎母細胞瘤進行重點研究，其目的主要是進一步提高雙側腎母細胞瘤患兒EFS。該中心在12周化療后，為75%的雙側腎母細胞瘤患兒施行NSS。術后隨訪發(fā)現，4年內患兒的EFS和OS分別為82%和95%。因此，該研究認為雙側腎母細胞瘤患兒在新輔助化療的基礎上，再結合NSS方案是比較理想的治療方式[8]。

Davidoff等[23]研究發(fā)現，NSS的腫瘤切緣陽性率約25%，由于腫瘤切緣陽性的患兒對放療敏感性較高，因此該類患兒在接受側腹/全腹放療后，總體生存率與切緣陰性的患兒無差別。但是，高強度放療對患兒遠期健康的影響是不能忽視的。

NSS術后復發(fā)的患兒并不需要將患腎根治性切除，可以通過多次NSS而達到治療目的。Kieran等[24]研究發(fā)現22%雙側腎母細胞瘤患兒經歷2次NSS，5%經歷3次NSS，這些患兒均沒有出現腎臟功能障礙。同時，該研究發(fā)現，多次行NSS可進一步明確切緣陽性情況。雙側腎母細胞瘤患兒中，約12%的患兒術后出現終末期腎病，以Denys-Drash 綜合征和WAGR綜合征最為常見[21]。腫瘤復發(fā)是雙側腎母細胞瘤治療5年后出現終末期腎病的主要原因。與單側腎母細胞瘤相比，雙側腎母細胞瘤復發(fā)的時間較晚，其常見復發(fā)時間為術后3年(單側腎母細胞瘤復發(fā)常出現于術后6～18個月)[8]。

三、并發(fā)癥處理

1. 血管受累： 據統(tǒng)計，約11.1%的腎母細胞瘤可擴散至腎外血管，包括腎靜脈、下腔靜脈，還有少數情況可侵及右心房[7,9]。對于這類患兒可根據彩色多普勒、CT血管造影來發(fā)現血管充盈缺損或腎靜脈變窄等情況。有研究表明，對于瘤栓遠端已經達到肝靜脈水平的腎母細胞瘤，與直接切除瘤栓相比，先行輔助化療后再行切除術可以顯著降低其病死率(26.0%vs. 13.2%)[9]。同樣，COG提出，瘤栓遠端不超過肝下腔靜脈水平時可行血栓一期切除術，除此以外均應在化療后再行切除術。NWTS-4研究報告顯示，87%下腔靜脈和58%右心房受累患兒在化療后，其瘤栓均明顯消退。處理時要明確瘤栓近端及遠端，特殊情況下可運用體外循環(huán)，以預防瘤栓轉移。通常情況，瘤栓較易從受累血管中取出；對于較大的貼壁瘤栓，可采用血管切開或刮除術。應確保瘤栓完整取出，以防斷裂瘤栓造成腫瘤破裂或腫瘤進展。

2. 肺部受累： COG研究指出，部分肺部受累的腎母細胞瘤患兒可不行全胸放療，以避免遠期臟器損害。對于此類患兒，在單獨接受6周化療后完全緩解(肺部轉移結節(jié)體積縮小超過75%)，其4年內無事件生存率可達84%[9,25]。COG研究運用此結論，使得40%的患兒避免了全胸部放療，5年總體生存率為100%[8]；而對于化療后未達到完全緩解的患兒，35%行胸腔鏡下肺部結節(jié)切除術。Ehrlich等[20]研究顯示，在完全緩解的患兒中，有超過50%的殘余肺結節(jié)是非癌性。筆者結合研究報道和本中心治療經驗認為，對于肺部受累的患兒，可先行6周術前化療，再行手術切除原發(fā)病灶，根據術后病理分型和臨床分期進行規(guī)律化療。治療中應盡量避免或減少放療，以避免放療帶來的遠期并發(fā)癥。

3. 集合系統(tǒng)受累： 集合系統(tǒng)受累較少見，發(fā)生率低于2%[7]。但是，若患兒在術前出現血尿、腎積水或CT尿路造影表現為充盈缺損，應在術中注意集合系統(tǒng)的情況。對于這部分患兒，術前逆行腎盂造影，結合術中膀胱鏡、輸尿管鏡都可以判斷集合系統(tǒng)是否受累，為更精細化的切除提供幫助。

四、術后隨訪

腎母細胞瘤在術后的復發(fā)率為15%～20%，大部分復發(fā)發(fā)生在術后2年內，超過5年再復發(fā)的情況較少見。在復發(fā)轉移的部位中，肺最常見，其次是肝臟，少見于腦、骨骼等[26]。復發(fā)后的患兒總生存率約為50%，其預后與臨床分期、分型等因素有關。

腎母細胞瘤患兒復發(fā)多無明顯臨床癥狀，少數伴有血尿、腹痛、惡病質情況。因此，COG推薦對于腎母細胞瘤患兒術后2年內，應每3個月做1次腹部超聲和胸部X線檢查；3～4年內應每隔4～6個月復查1次；5年及之后每年復查1次。運用該隨訪方案可發(fā)現2/3的無癥狀復發(fā)的腎母細胞瘤。COG發(fā)現，因腫瘤復發(fā)出現相應臨床癥狀入院的患兒，其病死率比無臨床表現采取隨訪方案的復發(fā)患兒高出2倍。同時，2001—2015年，該協(xié)會聯合27個國家的243所醫(yī)療中心共同對4 271名腎母細胞瘤患兒進行了隨訪，發(fā)現有538例復發(fā)(13%)。運用上述隨訪方案發(fā)現410例復發(fā)病例(其中的261例在發(fā)現復發(fā)時無相關臨床表現)。進一步研究發(fā)現，預后不良型或臨床分期較高(Ⅲ～Ⅳ期)的腎母細胞瘤，在術后1年內復發(fā)風險較高；相對其他分期的患兒，低風險組或中等風險組的V期患兒在術后2年后復發(fā)風險較高；其余類型沒有明顯差異[4]。從目前文獻報道來看，大多數腎母細胞瘤集中在5年內復發(fā)，5年后復發(fā)的患兒較少見。因此，對于腎母細胞瘤患兒建議早期應遵循前文所述的密切隨訪方案。遠期隨訪需要考慮到生長發(fā)育、肝腎功能、生殖功能、腫瘤復發(fā)等情況。因此，針對不同年齡的腎母細胞瘤患兒應采用個性化的隨訪方案，從而做出更全面的檢查和評估。

五、結論及展望

在新輔助化療聯合手術的綜合治療前提下，不斷引入新的輔助檢查技術，已將腎母細胞瘤5年存活率提高到90%以上，這是現代醫(yī)療技術發(fā)展的典范。但對于一些臨床分期較高，預后較差患兒，其治療方式還存在爭議。另外，患兒術后腫瘤復發(fā)及治療后遠期臟器功能受損的問題仍然困擾著臨床醫(yī)生。為了更好地避免腎母細胞瘤患兒遠期臟器功能的下降，優(yōu)化個體化治療方案，我們還需不斷完善術前、術后各項指標的監(jiān)測，不斷分析、總結各種治療方式的差別，加強對腎母細胞瘤治療后的綜合管理。相信在各方共同努力下，腎母細胞瘤的治療會不斷優(yōu)化，術后監(jiān)測方案會更加完善，在提高患兒EFS和OS的同時，還能更早發(fā)現和應對治療帶來的遠期并發(fā)癥。