骨髓增殖性腫瘤血栓并發(fā)癥的研究進(jìn)展

劉一霖 郭濤

經(jīng)典Ph染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤(MPNs)包括真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)，是一組涉及造血系統(tǒng)克隆增殖紊亂的異質(zhì)性疾病，常伴有一系或多系造血細(xì)胞異常增多。不同MPNs疾病亞型患者可有不同的臨床表現(xiàn)，其中以體質(zhì)性癥狀(如疲勞、早飽、體重下降等)、肝脾腫大、血栓及出血并發(fā)癥等常見(jiàn)，可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，進(jìn)展為繼發(fā)性骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征、急性白血病等。血栓是PV和ET患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是此類(lèi)疾病重要的死亡原因。因此，對(duì)于非惡性轉(zhuǎn)化的MPNs患者，其治療的重點(diǎn)在于血栓的防治。目前，MPNs患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，對(duì)于MPNs患者血栓事件的深入研究和準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)是提升MPNs診治水平的關(guān)鍵。本文對(duì)MPNs血栓并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和防治等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

一、發(fā)病機(jī)制

目前，MPNs患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。2005年發(fā)現(xiàn)MPNs第一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變——JAK2 V617F[1]，其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)入分子層面。多因素聯(lián)合作用導(dǎo)致的凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)的紊亂，如凝血通路的異常激活、抗凝及纖溶系統(tǒng)功能低下等，是MPNs血栓發(fā)生最根本的機(jī)制。

在基因突變層面，JAK2 V617F、MPL和CALR三類(lèi)驅(qū)動(dòng)基因的突變均可導(dǎo)致JAK-STAT通路的激活[2]，進(jìn)而激活相關(guān)的PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路。這些通路不僅與細(xì)胞增殖相關(guān)，還可激活與之相交聯(lián)的炎癥通路；炎癥通路的激活反過(guò)來(lái)又可以影響JAK2 V617F突變，兩者相互作用，促進(jìn)血栓形成和疾病進(jìn)展。還有研究發(fā)現(xiàn)JAK-STAT通路過(guò)度激活可增加肝素酶的促凝活性[3]。JAK2 V617F突變的促血栓作用可能與JAK2等位基因突變負(fù)荷呈正相關(guān)[4]。JAK2 V617F突變可發(fā)生于異?？寺〉脑煅?xì)胞，也可發(fā)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)，引起細(xì)胞質(zhì)量的異常，如在伴JAK2 V617F突變的ECs中發(fā)現(xiàn)P-選擇素和血管性血友病因子(vWF)水平增加，炎癥通路及血栓形成相關(guān)基因過(guò)表達(dá)[5]，突變紅細(xì)胞表面黏附分子Lu/BCAM的表達(dá)增加，使其呈現(xiàn)促炎、促血栓形成的特性[6]。MPL基因突變是三類(lèi)驅(qū)動(dòng)基因中發(fā)生頻率最低的，它是JAK-STAT通路的受體之一，其突變同樣可經(jīng)由該通路參與血栓發(fā)生發(fā)展。大量臨床研究報(bào)道CALR突變攜帶者血栓并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較另兩類(lèi)驅(qū)動(dòng)基因突變及三陰性突變患者低[7]。此類(lèi)患者通常具有更緩和的臨床特征，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平較低、患者年齡相對(duì)較小等，因此，有研究者推測(cè)這類(lèi)患者是由于缺乏JAK2突變所致的不良臨床病理改變才具有更低的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，而不是CALR突變本身所帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)[8]。隨著表觀遺傳學(xué)研究的興起，學(xué)者們開(kāi)始關(guān)注TET2、IDH1/2、EZH2、DNMT3、ASXHL2等基因突變?cè)贛PNs中的臨床意義[9]，目前已有臨床研究表明其中某些非特異性基因突變與患者的預(yù)后生存相關(guān)，但與血栓并發(fā)癥是否相關(guān)及其潛在的分子機(jī)制則無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。

血細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的異?？赏ㄟ^(guò)不同的途徑影響血栓形成。紅細(xì)胞增多一方面可使血細(xì)胞比容(HCT)和血液粘滯性增加，另一方面可將白細(xì)胞及血小板推向邊緣池，增加其與血管壁的接觸機(jī)會(huì)。白細(xì)胞增多及異常激活可促進(jìn)細(xì)胞因子及凝血物質(zhì)釋放，還可通過(guò)與血小板聚集增加促進(jìn)血小板的激活，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)。內(nèi)皮細(xì)胞及血細(xì)胞磷脂酰絲氨酸外露增加進(jìn)而促進(jìn)凝血復(fù)合物聚集[10]。單純血小板數(shù)量的增多似乎并不會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，極度增多者(血小板計(jì)數(shù)>1 000×109/L)由于繼發(fā)性vWF功能缺陷還可并發(fā)出血事件[11]。但也有研究顯示血栓發(fā)生前后的血小板增多可產(chǎn)生不同的作用，血栓發(fā)生前的血小板增多是促血栓形成危險(xiǎn)因子[12]。此外，血小板與白細(xì)胞同時(shí)增多時(shí)，兩者相互作用可促進(jìn)血栓形成，從而推測(cè)血小板增多通過(guò)協(xié)同其他因素發(fā)揮促凝作用[13]。異?？寺≡煅傻难“蹇沙霈F(xiàn)功能異常，如異常激活和聚集、過(guò)度表達(dá)凝血相關(guān)物質(zhì)等，均可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)紊亂。MPNs患者體內(nèi)循環(huán)微粒體(MP)水平升高，通過(guò)提供膜接觸表面和釋放內(nèi)含促凝物質(zhì)協(xié)同促進(jìn)凝血系統(tǒng)發(fā)生異常[14]。

眾多的血栓并發(fā)癥危險(xiǎn)因素在促血栓形成過(guò)程中也起到重要作用。高齡患者機(jī)體功能減退，且常并存多種疾病，易出現(xiàn)凝血系統(tǒng)功能紊亂。既往有血栓病史提示患者自身存在血栓形成的危險(xiǎn)因素，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。心血管疾病危險(xiǎn)因素(CVRF)如吸煙、高血脂、高血壓和血糖異常等可間接影響血栓形成。合并遺傳性易栓癥的患者血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。不同的人種和種族，由于先天及后天因素的差別，血栓并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不相同。

二、臨床表現(xiàn)

MPNs血栓并發(fā)癥發(fā)病率最高的時(shí)期是在診斷前后，確診后因用藥等原因可下降。PV患者發(fā)生率最高，ET和PMF次之[15]。血栓并發(fā)癥可發(fā)生于大血管或微血管系統(tǒng)，大血管血栓癥又稱(chēng)為主要血栓事件，包括心腦血管事件、深靜脈血栓栓塞和肺栓塞等。MPNs患者動(dòng)脈血栓較靜脈血栓常見(jiàn)[16]。動(dòng)脈血栓表現(xiàn)形式包括：急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、腦血管事件、脾梗死、腎動(dòng)脈血栓栓塞、視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞、骨髓動(dòng)脈血栓栓塞和周?chē)鷦?dòng)脈阻塞等。靜脈血栓可發(fā)生于血栓栓塞常見(jiàn)部位，如四肢靜脈血栓栓塞和肺栓塞，也可以發(fā)生于不常見(jiàn)的部位，如內(nèi)臟靜脈血栓癥(SVT)、顱內(nèi)靜脈竇血栓癥和視網(wǎng)膜靜脈血栓栓塞等，是MPNs患者比較特異的臨床特征。其中，SVT主要包括門(mén)靜脈血栓栓塞(PVT)、布加綜合征(BCS)、脾靜脈栓塞和腸系膜靜脈血栓栓塞。不同部位血栓癥的臨床表現(xiàn)與其他疾病所致的血栓癥相類(lèi)似，如MPNs患者發(fā)生ACS時(shí)可出現(xiàn)胸痛、胸悶、呼吸困難、血壓降低和血容量不足的癥狀，體格檢查及輔助檢查可發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性體征。對(duì)于內(nèi)臟靜脈血栓癥患者，輕者可無(wú)癥狀，重者可出現(xiàn)腸梗阻、腸壞死和食管胃底靜脈曲張破裂出血等。當(dāng)血栓栓塞發(fā)生于微血管時(shí)，患者可表現(xiàn)為非特異性的微循環(huán)癥狀，如頭暈、頭痛、乏力、紅斑性肢痛病、視力異常、肢體感覺(jué)異常和短暫性腦缺血發(fā)作等。致死性的血栓并發(fā)癥如ACS、缺血性腦卒中和肺栓塞等可導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡。

三、預(yù)防及治療

血栓并發(fā)癥是MPNs患者常見(jiàn)的致死性并發(fā)癥，目前對(duì)于非惡性轉(zhuǎn)化患者，治療重點(diǎn)在于血栓并發(fā)癥的防治。MPNs治療應(yīng)使用與其風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的治療方案，對(duì)于新確診患者應(yīng)首先正確評(píng)估其預(yù)后。血栓并發(fā)癥可影響PV和ET患者生存期，由此制定了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估其預(yù)后。PMF患者生存期遠(yuǎn)短于ET和PV患者，其危險(xiǎn)分層依據(jù)影響患者存活的危險(xiǎn)因素制定。

2012年Barbui等[17]提出針對(duì)ET患者血栓并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的新的評(píng)分系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱(chēng)為IPSET-T，在年齡≥60歲和既往血栓病史兩個(gè)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上納入CVRF和JAK2 V617F，根據(jù)4個(gè)影響因素的評(píng)分總和將患者劃分為低危、中危和高危3組。2015年該研究團(tuán)隊(duì)基于1 019例ET患者的回顧性臨床研究結(jié)果，又提出了修改版IPSET-T[18]，根據(jù)年齡≥60歲、既往血栓病史和JAK2 V617F突變3個(gè)因素將患者分為極低危、低危、中危及高危4組。該評(píng)分系統(tǒng)不再納入CVRF，而是將其作為治療方案選擇的依據(jù)。該系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)在中國(guó)人群中得到驗(yàn)證[19]。依據(jù)2015年的修改版IPSET-T危險(xiǎn)分層，對(duì)于極低危且不伴有CVRF的ET患者，建議采用觀察治療。伴有CVRF患者可采用低劑量阿司匹林(aspirin)預(yù)防性治療。低危組可采用每日1～2次阿司匹林預(yù)防性治療。中、高危組患者建議進(jìn)行降細(xì)胞治療。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生血栓并發(fā)癥的患者，可加用抗血栓藥物。注意對(duì)于血小板極度增高的患者，其出血風(fēng)險(xiǎn)增加，在應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療前應(yīng)采用降細(xì)胞療法使血小板水平降低。有研究報(bào)道，抗血小板治療會(huì)增加伴CALR突變的低?；颊叩某鲅L(fēng)險(xiǎn)，建議以觀察治療為宜[20]。2017年一項(xiàng)中國(guó)人群的臨床研究結(jié)果顯示，年齡<40歲的年輕ET患者血栓并發(fā)癥危險(xiǎn)因素為既往血栓病史、JAK2基因突變和白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L，提出了應(yīng)用這3個(gè)因素建立預(yù)測(cè)模型并指導(dǎo)年輕ET患者的治療[21]。

PV患者依據(jù)既往血栓病史和年齡≥60歲兩個(gè)因素被劃分為低危組和高危組。根據(jù)大型的ECLAP[22]和CYTO-PV[23]研究結(jié)果，PV患者控制HCT<45%能減少致死性心血管事件和主要血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，所有PV患者均應(yīng)使用靜脈放血加或不加阿司匹林使HCT控制在45%以下。伴有CVRF或其他血栓并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的低?；颊呖蓪⑺酒チ终{(diào)整為每日兩次。高?；颊邞?yīng)進(jìn)行降細(xì)胞治療，同時(shí)可配合使用抗血栓藥物。

在降細(xì)胞治療的藥物中，羥基脲(hydroxycarbamide)是推薦的一線治療藥物。干擾素-α(IFN-α)尤其是近年研發(fā)的聚乙二醇化的 IFN-α是羥基脲不耐受/抵抗患者的首選治療藥物[24]，且由于其不增加患者白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，是育齡期婦女和年輕ET患者的推薦一線用藥。ET患者還可選用阿那格雷(anagrelide)作為二線治療藥物。其他降細(xì)胞治療藥物還包括白消安、32P等。

在抗血栓藥物治療中，動(dòng)脈血栓急性發(fā)作期可使用抗血小板藥物，如阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)等；靜脈血栓栓塞使用抗凝藥物，常用包括低分子量肝素(LMWH)和維生素K抑制劑(VKA)，使血管再通。近年來(lái)有研究探索新型口服抗凝藥(NOAC)在MPNs患者中的作用，發(fā)現(xiàn)其對(duì)血栓并發(fā)癥治療有效且不會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。既往有血栓病史的患者血栓并發(fā)癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，有臨床研究顯示，使用VKA對(duì)預(yù)防靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)有效，適當(dāng)延長(zhǎng)預(yù)防性抗凝藥的應(yīng)用可減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[26]。

特異性JAK1/2靶向抑制劑盧可替尼(ruxolitinib)于2011 年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)中危-2和高危PMF患者的治療[27]，2014 年又被FDA批準(zhǔn)用于治療羥基脲不耐受/抵抗的PV患者[28]。盧可替尼可顯著緩解患者的臨床癥狀，且可明顯縮小脾臟體積，但不能使患者獲得分子學(xué)緩解和明顯延長(zhǎng)患者的生存期，也不能降低MPNs患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在ET患者中的有效性尚未得到驗(yàn)證[29]。其他JAK1/2抑制劑也正在研發(fā)中[30]。

血栓并發(fā)癥危險(xiǎn)因素干預(yù)及其他對(duì)癥治療措施在MPNs的防治中也扮演重要角色。伴有CVRF的患者應(yīng)進(jìn)行治療性生活方式干預(yù)，控制血壓、血糖和血脂等。MPNs相關(guān)性門(mén)靜脈高壓，可采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù)(TIPS)和門(mén)體分流術(shù)等外科治療手段。發(fā)生急性血栓栓塞的患者可考慮支架血管成形術(shù)、手術(shù)取栓、介入溶栓等。

2016年WHO制定的第五版造血/淋巴組織腫瘤分類(lèi)指南中將pre-PMF歸為獨(dú)立的一類(lèi)PMF疾病亞型[31]，pre-PMF患者容易發(fā)生血栓并發(fā)癥，其發(fā)生率與ET相當(dāng)[32]。目前尚無(wú)明確的針對(duì)pre-PMF血栓并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，主要的防治手段為：無(wú)癥狀者觀察治療；年齡≥60歲、伴有CVRF或JAK2 V617F突變者可應(yīng)用低劑量阿司匹林預(yù)防治療。既往有血栓病史者考慮抗血栓藥物治療。伴血小板或白細(xì)胞增多則加用降細(xì)胞治療，一線用藥仍是羥基脲。異基因造血干細(xì)胞移植是唯一可治愈PMF的方法，但是移植相關(guān)并發(fā)癥及死亡率限制了其應(yīng)用，目前主要用于依據(jù)IPSS、DIPSS或DIPSS-plus評(píng)估為中危-2及高危、年齡≤70歲且一般狀況可的患者[33]。

綜上所述，MPNs患者的治療應(yīng)該為綜合性治療，在個(gè)體化水平權(quán)衡患者出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)，以不增加出血風(fēng)險(xiǎn)為前提進(jìn)行血栓預(yù)防或治療，并且定期評(píng)估患者疾病相關(guān)癥狀負(fù)荷、是否需要降細(xì)胞治療和疾病是否有進(jìn)展。

四、小結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代分子生物學(xué)的快速發(fā)展加速了人們對(duì)疾病分子層面的認(rèn)識(shí)。從JAK2 V617F、MPL和CALR三大驅(qū)動(dòng)基因突變的相繼發(fā)現(xiàn)，到2008年WHO對(duì)MPNs分類(lèi)及診治指南的修改，再到盧可替尼作為MPNs第一個(gè)靶向治療藥物問(wèn)世，科技進(jìn)步推動(dòng)著醫(yī)療行業(yè)發(fā)展。目前MPNs患者的治療尚不能達(dá)到分子學(xué)緩解，也不能阻止疾病進(jìn)展，主要在于緩解患者的臨床癥狀和防治血栓并發(fā)癥。因此，MPNs診治的進(jìn)展仍依賴(lài)于科技進(jìn)步、多學(xué)科合作、精密?chē)?yán)格的臨床試驗(yàn)和新靶點(diǎn)及新藥的開(kāi)發(fā)。