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    乙醛脫氫酶2與酒精性肝臟疾病的研究進(jìn)展

    2020-12-12 07:19:38孫大鵬周偉平
    腹部外科 2020年1期
    關(guān)鍵詞:純合子乙醛酒精性

    孫大鵬,周偉平

    (海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院肝外三科,上海 200438)

    原發(fā)性肝癌是世界上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,其病死率位居腫瘤相關(guān)死亡原因的第三位,是晚期肝硬化病人死亡的主要因素,全球每年新發(fā)的病人一半以上在中國[1- 2]。隨著分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)的發(fā)展,學(xué)界逐漸發(fā)現(xiàn)肝癌是多種因素共同作用的結(jié)果,與環(huán)境因素、遺傳因素以及自身生活習(xí)慣因素息息相關(guān)[3-4]。肝癌的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)與基因、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路等方面密切相關(guān)[5]。乙型肝炎相關(guān)性肝臟疾病是我國肝臟疾病最主要的一大類。近年來,隨著國家對(duì)乙型肝炎預(yù)防的力度逐漸加大,乙型肝炎疫苗接種以及抗病毒治療得到推進(jìn),乙型肝炎相關(guān)性肝硬化或肝癌增長(zhǎng)趨勢(shì)有所減緩。然而,酒精性肝病以及酒精相關(guān)性肝癌的發(fā)病率逐年上升,逐漸成為肝癌發(fā)生的主要原因之一[1, 6-8]。飲酒也成為了繼乙型肝炎病毒(HBV)感染之外的一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素[9]。而乙醛脫氫酶2(ALDH2)作為直接參與酒精代謝的重要限速酶之一[10],直接決定體內(nèi)乙醇和乙醛的蓄積量,其活性水平與酒精性肝病的發(fā)生有著密切的關(guān)系,進(jìn)一步也會(huì)影響肝癌的發(fā)生。

    一、 乙醇代謝過程和ALDH2功能

    乙醇從人體攝取入血后,隨血液流經(jīng)各個(gè)器官,但最主要分布在大腦和肝臟。而肝臟是乙醇代謝的主要場(chǎng)所,有90%~95%的乙醇被肝臟代謝[11-12]。乙醇代謝過程中共有四種酶參與:乙醇脫氫酶(ADH)、乙醛脫氫酶2(ALDH2)、微粒體乙醇氧化系統(tǒng)和過氧化氫酶[13]。在攝入少量乙醇情況下,血液中低濃度的乙醇在ADH以及ALDH2的作用下被人體利用,完成解毒作用。而當(dāng)攝入過量的乙醇時(shí),血液中高濃度的乙醇無法被完全代謝,則會(huì)在體內(nèi)累積較多的乙醛,對(duì)人體產(chǎn)生不良影響[14-15]。

    乙醇代謝過程中產(chǎn)生的乙醛在體內(nèi)蓄積,會(huì)引起臉紅、惡心、心動(dòng)過速、出汗、皮溫升高等不適癥狀,即“臉紅綜合征”[16]。近年來有研究[14-15]發(fā)現(xiàn)乙醛具有細(xì)胞毒性和致癌作用,因此體內(nèi)乙醛過度蓄積可能會(huì)促進(jìn)酒精性肝病甚至肝癌的發(fā)生。ALDH2是乙醛代謝的重要限速酶,ALDH2活性的高低直接影響體內(nèi)乙醛的水平。而體內(nèi)ALDH2活性的高低與其基因型種類有著密切的關(guān)系[17]。

    二、 ALDH2基因多態(tài)性與酶活性

    ALDH2基因編碼細(xì)胞質(zhì)和線粒體中的ALDH2蛋白。目前ALDH2基因已發(fā)現(xiàn)84個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn),但最主要的SNP位點(diǎn)是rs671SNP位點(diǎn)[17-18]。在該SNP位點(diǎn)處,含氮堿基由鳥嘌呤G突變成了腺嘌呤A,導(dǎo)致密碼子由原來的GAA變成了AAA,從而使編碼的氨基酸由谷氨酸變成了賴氨酸,導(dǎo)致ALDH2蛋白酶活性降低。未突變的正常ALDH2等位基因記為ALDH2*1(G),而突變的異常ALDH2等位基因記為ALDH2*2(A)。因此人群中一共有三種ALDH2基因型:ALDH2*1/*1(G/G)純合子,ALDH2*1/*2(G/A)雜合子以及ALDH2*2/*2(A/A)純合子。

    ALDH2*1(G)等位基因編碼的ALDH2蛋白對(duì)于乙醛有著較低的Km值,其對(duì)乙醛親和力更高,對(duì)乙醛的清除速度更高[19];而ALDH2*2(A)編碼的蛋白,其Km值較高,與乙醛的結(jié)合力不高,因此飲酒后,體內(nèi)乙醛更易蓄積,對(duì)人體影響更大。有研究[17]報(bào)道,雜合子的酶活性為*1純合子活性的30%左右,而*2純合子的酶活性約為*1純合子的2%,基本無生物活性。

    有研究[20-21]對(duì)不同人種體內(nèi)的ALDH2基因型進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn),ALDH2基因型在不同地區(qū)不同人種中的分布不盡相同。在歐洲美洲等國家中,ALDH2*1/*1(G/G)為最主要的基因型,該基因型可以編碼胞質(zhì)和線粒體兩種同工酶,而極少部分人含有ALDH2*2(A)等位基因,因此很少有人在飲酒后出現(xiàn)各種不良反應(yīng);而在東亞等國,特別是中國、韓國、日本人中,50%以上的人群的基因型為ALDH2*1/*2(G/A)和ALDH2*2/*2(A/A),缺乏線粒體同工酶,導(dǎo)致酒精處理速度較低,極易飲酒后出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。這種基因型也可能是導(dǎo)致東亞人種更容易發(fā)生急性酒精中毒的主要原因之一。

    三、 ALDH2與酒精性肝臟疾病

    國內(nèi)外有許多研究者[22-23],通過對(duì)人群中等位基因分布情況與酒精性肝病發(fā)生情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),ALDH2等位基因在酒精性肝病的發(fā)病過程中,可以作為一個(gè)獨(dú)立的影響因素影響發(fā)病率。這可能是由于ALDH2*1(G)等位基因編碼高活性蛋白,乙醛轉(zhuǎn)化速度較快,因此該人群更易攝入更多的酒精,更易產(chǎn)生酒精依賴,從而導(dǎo)致肝臟損害更大,因此認(rèn)為該等位基因?yàn)榫凭愿尾〉囊粋€(gè)危險(xiǎn)因素。而ALDH2*2(A)等位基因編碼蛋白活性較低,對(duì)乙醛清除能力較弱,較易產(chǎn)生“臉紅綜合征”,因此含有該等位基因的人群會(huì)主動(dòng)減少乙醇攝入,酒精依賴發(fā)生率更低,更不易患酒精性肝病,因此認(rèn)為ALDH2*2(A)為酒精性肝病的一個(gè)保護(hù)因素[24-26]。

    然而當(dāng)將不同基因型整體作為研究因素之后,其研究結(jié)果產(chǎn)生了一定的變化。有部分臨床研究[22, 27]發(fā)現(xiàn),當(dāng)病人基因型為ALDH2雜合子基因型(G/A)時(shí),相較于純合子(G/G或A/A)而言,患酒精性疾病和酒精相關(guān)性肝癌的易感性更高,特別是在合并了大量飲酒或HBV感染的病人中,這種易感性會(huì)更高。也有一部分研究[28]發(fā)現(xiàn),只要攜帶有ALDH2*2等位基因的人群,酒精性肝臟疾病的易感性更高。這兩種結(jié)論看似相去甚遠(yuǎn),但這兩者之間并不矛盾。前種臨床研究將三種基因型分別當(dāng)做獨(dú)立的研究因素,而后種臨床研究將純合子(G/G)與雜合子(G/A)整體作為一個(gè)獨(dú)立的研究因素,因此得出的結(jié)論不太一致。導(dǎo)致這種情況的原因,可能是由于純合子(G/G)體內(nèi)ALDH2酶活性較高,處理乙醇及乙醛速率較快,因此即便是攝取了較多酒精,其體內(nèi)乙醛水平仍然保持較低水平;而純合子(A/A)由于體內(nèi)ALDH2酶活性過低,在少量飲酒后便可較快出現(xiàn)各種不良反應(yīng),因此攝取酒精量顯著降低,導(dǎo)致酒精相關(guān)性疾病的發(fā)病率較低;而雜合子的酒精攝入量和酶活性處于中間水平,導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積,更易患酒精性疾病。

    Hou等[29]的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),ALDH2基因表達(dá)量與病人總體生存率以及遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。ALDH2基因同時(shí)與多種轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床及病理指標(biāo),包括肝外轉(zhuǎn)移、微血管轉(zhuǎn)移、癌栓、病人年齡、腫瘤直徑等有關(guān)。研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn),ALDH2通過影響體內(nèi)乙醛的水平,從而影響細(xì)胞氧化還原水平,進(jìn)一步調(diào)節(jié)AMPK信號(hào)通路,達(dá)到抑制腫瘤的效果[29]。

    Seo等[30]的研究觀察到,在不飲酒的HBV人群中,ALDH2缺乏不會(huì)增加肝癌的發(fā)生的危險(xiǎn)度,然而在具有HBV肝硬化且大量飲酒的病人中,ALDH2缺乏可以加速酒精相關(guān)性肝癌的發(fā)生,因此肝硬化、飲酒以及ALDH2缺乏三者共同促進(jìn)肝癌發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),ALDH2酶缺乏的肝細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量有害的氧化型線粒體DNA(mtDNA),并通過細(xì)胞外囊泡分泌到周圍肝癌組織中,與乙醛共同作用,激活JNK、 STAT3、BCL-2、TAZ等信號(hào)通路,促進(jìn)酒精相關(guān)性肝癌的發(fā)生[30]。

    四、不足和展望

    目前,代謝性疾病越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。酒精性肝臟疾病,作為代謝性疾病的一大類,其發(fā)生機(jī)制、血清標(biāo)志物以及治療預(yù)后指標(biāo)等逐漸成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。而ALDH2基因與酒精性疾病有著千絲萬縷的關(guān)系。然而,近年來關(guān)于ALDH2基因多態(tài)性與酒精性肝臟疾病關(guān)系的臨床研究,由于樣本量的大小不同、納入排出標(biāo)準(zhǔn)不同、國家地域人種不同以及飲酒量標(biāo)準(zhǔn)不同,導(dǎo)致該類研究得到的結(jié)論不盡相同,甚至得出相反的結(jié)論;而關(guān)于ALDH2基因型與腫瘤或癌癥的關(guān)系的基礎(chǔ)型研究,大部分局限于食管癌和胃腸道癌癥,其機(jī)制相對(duì)完善,而對(duì)于肝細(xì)胞癌的研究數(shù)量較少,其對(duì)肝癌的作用機(jī)制并不明確。因此ALDH2基因與肝癌關(guān)系的基礎(chǔ)研究應(yīng)當(dāng)成為今后基礎(chǔ)研究的一個(gè)主要方向和熱點(diǎn)。

    綜上所述,ALDH2作為參與酒精代謝的重要限速酶之一,其基因型直接決定其酶活性的高低。部分病人由于其基因型為 ALDH2*1/*2(G/A)雜合子或ALDH2*2/*2(A/A)純合子,體內(nèi)缺乏高活性ALDH2酶蛋白,因此對(duì)酒精代謝速率較慢,體內(nèi)蓄積乙醛水平較高,對(duì)人體的損害更持久,患酒精性肝病和酒精相關(guān)性肝癌的危險(xiǎn)性更高。因此,針對(duì)不同基因型的病人,進(jìn)行不同的臨床指導(dǎo),對(duì)于預(yù)防酒精性疾病的發(fā)生具有重大意義。其次,由于ALDH2的水平與病人預(yù)后和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān),因此鑒定病人體內(nèi)ALDH2表達(dá)水平,對(duì)于區(qū)分轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌病人,或者開發(fā)新的特異性靶向轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的治療靶點(diǎn)有著一定的輔助作用。再者,能否找到與ALDH2基因型相關(guān)的血清標(biāo)志物,使其能代表體內(nèi)ALDH2酶活性水平,并與預(yù)后相聯(lián)系,這對(duì)酒精性疾病的診斷與治療有一定的輔助作用。另外,由于ALDH2酶活性的高低與酒精性疾病有著密切聯(lián)系,因此是否能通過某些藥物(如美他多辛片)提高ALDH2的酶活性,從而延緩酒精性肝病以及酒精相關(guān)性肝癌的發(fā)生,甚至能否達(dá)到與化療藥物的協(xié)同作用,降低化療藥物用量,減少化療藥物不良反應(yīng),這些問題都是今后酒精性疾病研究的一個(gè)方向。

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