多巴胺調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的研究進(jìn)展

蔡喚喚

(江蘇護(hù)理職業(yè)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)教研室，淮安 223001)

自身免疫性疾病是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致自身組織或器官產(chǎn)生免疫應(yīng)答而造成組織損傷和功能障礙的一類(lèi)疾病。近年來(lái)，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)人體免疫功能中的作用越來(lái)越突出。多巴胺(dopamine,DA)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，又同時(shí)存在于免疫細(xì)胞，給人們研究自身免疫性疾病提供了方向。本文就DA在自身免疫性疾病中的作用進(jìn)行綜述，為研究神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)提供思路。

1 DA的來(lái)源

1.1 腦脊髓 DA是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于中樞的黑質(zhì)-紋狀體、中腦-邊緣前腦、結(jié)節(jié)-漏斗3條通路中。黑質(zhì)-紋狀體通路中的DA主要與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)相關(guān)，帕金森疾病是由于腦內(nèi)黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元死亡而引起的一種神經(jīng)退行性病變[1]。基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的DA缺失就導(dǎo)致了帕金森疾病最典型的癥狀-肌肉震顫。中腦腹側(cè)被蓋-邊緣前腦伏隔核通路中的DA主要與獎(jiǎng)賞行為和成癮有關(guān)，增強(qiáng)腦內(nèi)DA對(duì)伏隔核D3受體的作用則有助于產(chǎn)生成癮性。結(jié)節(jié)-漏斗通路則參與垂體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。

1.2 交感神經(jīng) DA是一種重要的外周神經(jīng)遞質(zhì)，也是交感神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在的初級(jí)和二級(jí)神經(jīng)遞質(zhì)。如已在胸腺、脾臟和淋巴結(jié)檢測(cè)到多巴胺能終端，交感神經(jīng)系統(tǒng)在這些器官的T細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答中扮演著重要的作用[2]。交感神經(jīng)系統(tǒng)在T細(xì)胞應(yīng)答中具有雙重作用。首先，交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制脾臟、淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的產(chǎn)生，因此，也抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)的產(chǎn)生和功能[3]。其次，通過(guò)刺激β2腎上腺素受體，交感神經(jīng)減輕二級(jí)淋巴器官的抗原提呈細(xì)胞的抗原提呈能力，并減輕Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。有學(xué)者[4]假設(shè)，交感神經(jīng)系統(tǒng)減輕Th1細(xì)胞應(yīng)答的同時(shí)抑制Tregs的產(chǎn)生和功能，可能有助于Th1/Th2、Treg/Th17的平衡，這可能與DA能系統(tǒng)相關(guān)。

1.3 來(lái)源于免疫細(xì)胞 DA受體幾乎表達(dá)于所有的免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷(nature killer,NK)細(xì)胞，這些細(xì)胞可被大腦、血液、淋巴器官和其他外周組織的內(nèi)源性DA刺激[5]。在特定的刺激下，這些細(xì)胞能釋放神經(jīng)遞質(zhì)到細(xì)胞外基質(zhì)，因此能促進(jìn)與其他不同細(xì)胞類(lèi)型間的交流[6]。這些細(xì)胞間的相互作用表明這些神經(jīng)遞質(zhì)不僅能介導(dǎo)免疫細(xì)胞間的免疫應(yīng)答，還能參與神經(jīng)與免疫系統(tǒng)間的雙向調(diào)節(jié)。關(guān)于DA，更早的研究[7]表明用抗原體外刺激人外周血單個(gè)核細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)特別是T細(xì)胞和B細(xì)胞中DA和其他兒茶酚胺的產(chǎn)生。此外，免疫細(xì)胞能作為自分泌/旁分泌遞質(zhì)合成和利用DA[8]。DA的免疫作用可能依賴于DA的濃度，DA受體的亞型，以及涉及到的特定的細(xì)胞類(lèi)型[8]。DCs釋放DA并能通過(guò)DC-T細(xì)胞的相互作用，從而影響T細(xì)胞的分化。

2 DA對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)

DA屬于兒茶酚胺家族，通過(guò)特定的DA受體表現(xiàn)出對(duì)免疫細(xì)胞活性、增殖、分化、趨藥性、歸巢和細(xì)胞凋亡的能力[9]。這5種DA受體被命名為多巴胺受體D(dopamine receptor D,DRD)1、DRD2、DRD3、DRD4和DRD5，是一種G-蛋白耦聯(lián)受體，根據(jù)它調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的能力可劃分為D1樣受體(DRD1、DRD5)和D2樣受體(DRD2、DRD3、DRD4)。D1樣受體激活Gαs/olf G蛋白亞群，活化腺苷酸環(huán)化酶，上調(diào)cAMP。D2樣受體激活Gα i/o G蛋白亞群，通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶下調(diào)內(nèi)源性cAMP。因此，D1和D2樣受體通常表現(xiàn)出對(duì)抗性的作用。但有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。

2.1 DA作為神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用DA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種神經(jīng)遞質(zhì)，在系統(tǒng)水平調(diào)節(jié)各個(gè)組織器官的功能。實(shí)驗(yàn)[10]已證實(shí)白細(xì)胞中的DA參與蛋白質(zhì)的合成、重吸收及運(yùn)輸，且不同的細(xì)胞表達(dá)不同的DAD1樣和DAD2樣受體。細(xì)胞的活化狀態(tài)和DA的濃度可能會(huì)影響受體的表達(dá)。白細(xì)胞表達(dá)何種受體與cAMP介導(dǎo)的信號(hào)通路相關(guān)，表達(dá)的受體反過(guò)來(lái)又會(huì)影響細(xì)胞表型和細(xì)胞功能。在臨床中，精神分裂癥、帕金森疾病、Tourette綜合征和多發(fā)性硬化癥患者的白細(xì)胞中的免疫應(yīng)答及DA濃度發(fā)生改變。

2.2 免疫細(xì)胞來(lái)源的DA對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié) DCs是決定Th細(xì)胞亞群分化平衡的最重要的細(xì)胞。DCs產(chǎn)生的細(xì)胞因子被認(rèn)為是T細(xì)胞分化的關(guān)鍵。例如，DCs產(chǎn)生的白細(xì)胞介素(interleukin)-12誘導(dǎo)Th1分化，人單核細(xì)胞衍生的DCs儲(chǔ)存DA，在特異性抗原與初始CD4+T細(xì)胞相互作用時(shí)釋放DA。拮抗不同的DA受體亞型會(huì)對(duì)Th17極化產(chǎn)生不同的影響。D2樣受體拮抗劑被認(rèn)為是Th17的佐劑，引起實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune en cephalomyelitis,EAE)動(dòng)物模型的顯著惡化。然而D1樣受體拮抗劑表現(xiàn)出對(duì)EAE的顯著改善，盡管抑制IL-17產(chǎn)生的確切機(jī)制還不明確，但已有研究[11]表明DCs衍生的DA可誘導(dǎo)Th17分化。

表達(dá)于CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞上的D1樣受體的活化能抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化。而T細(xì)胞上的D2樣受體DRD4的激活可能直接誘導(dǎo)T細(xì)胞沉默。DA已被報(bào)道能夠調(diào)節(jié)NK細(xì)胞、脾臟細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及DCs的功能[12]。DA介導(dǎo)的免疫調(diào)制機(jī)制可能導(dǎo)致免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥。DA能激活DRD2和DRD3從而分別介導(dǎo)IL-10和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的釋放[13]。激活DRD3也提高了T細(xì)胞上γ 干擾素的表達(dá)[14]。DA通過(guò)cAMP-蛋白激酶A-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(hào)通路調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。通過(guò)與DR5結(jié)合，DA又能抑制NK細(xì)胞的功能[9]。與D1樣受體相比，中樞性記憶T細(xì)胞和效應(yīng)性記憶T細(xì)胞表達(dá)更多的D2樣受體。相比之下，初始T細(xì)胞表達(dá)更高水平的D1樣受體，這表明細(xì)胞類(lèi)型和活化狀態(tài)在確定DA受體功能方面具有重要的作用[15]。

3 DA在自身免疫性疾病中的作用

3.1 自身免疫性疾病的定義 自身免疫性疾病是指由機(jī)體自身產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，導(dǎo)致自身組織或細(xì)胞成分的損傷，從而造成組織損害和器官功能障礙的原發(fā)性免疫性疾病。自身免疫性疾病的發(fā)病原因尚未完全明確，但自身免疫耐受的終止和破壞是其發(fā)生的根本機(jī)制。細(xì)胞外周抑制、交叉免疫反應(yīng)、細(xì)胞功能失衡及隱蔽抗原釋放等各種原因均可導(dǎo)致自身免疫耐受被打破，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.2 DA在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)中的作用 RA的發(fā)病機(jī)制仍不明確，但有RA遺傳易感性的個(gè)體在環(huán)境因素的誘導(dǎo)下可促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展。RA患者除自身抗體如類(lèi)風(fēng)濕因子和細(xì)胞因子外，還有一些B細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群受到損傷。在人初始CD4+T細(xì)胞，DA通過(guò)D1樣受體增加IL-6依賴的IL-17的產(chǎn)生。此外，RA患者滑液組織中可檢測(cè)到DA和DCs，且與正常人相比，RA患者滑液中DA表達(dá)水平顯著增加。在RA滑液/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠嵌合體模型中，選擇性D2樣受體拮抗劑氟哌啶醇顯著地誘導(dǎo)IL-6+和IL-17+T細(xì)胞的產(chǎn)生并加劇軟骨破壞，選擇性DRD1拮抗劑SCH-23390能顯著抑制這些反應(yīng)。總之，這些結(jié)果表明DCs釋放的DA誘導(dǎo)IL-6-Th17軸，并加重RA的滑膜炎。另外，用Ⅱ型膠原免疫DBA/1小鼠制作膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis,CIA)模型，用SCH-23390治療模型小鼠，減輕了CIA的病情。此外，D1和D2樣受體分別與類(lèi)風(fēng)濕因子的高低相關(guān)。用改善病情抗風(fēng)濕藥治療后，B細(xì)胞的DRD2和DRD3的水平增加，同時(shí)急性期反應(yīng)物和疾病活動(dòng)性下降。B細(xì)胞消耗療法和溴隱亭(D2受體激動(dòng)劑)對(duì)RA的治療有顯著作用[16]。雖然B細(xì)胞的DA能信號(hào)通路的基礎(chǔ)機(jī)制還是個(gè)謎，但它可能是影響免疫應(yīng)答的一個(gè)直接或間接的重要調(diào)節(jié)器。

3.3 DA在炎癥性腸疾病中的作用 炎癥性腸病是一組慢性胃腸道炎癥，克羅恩病(Crohn′s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[17-18]?；蚝偷鞍姿窖芯縖19]表明：UC和CD的發(fā)病機(jī)制主要與Th1/Th17相關(guān)。通常使用抗炎藥物和免疫抑制劑來(lái)治療，如氨水楊酸復(fù)合物、糖皮質(zhì)激素和咪唑硫嘌呤。然而這些藥物在控制疾病過(guò)程中具有變異性及不良反應(yīng)。新的治療方法傾向于用中和抗體對(duì)抗炎癥因子，如TNF-α 和p40家族的IL-12和IL-23[20]。這一方法使固有免疫應(yīng)答為適應(yīng)性免疫應(yīng)答和對(duì)抗持續(xù)性炎癥提供了條件。

在腸道內(nèi)可以檢測(cè)到DA，但是仍不清楚其是來(lái)自腸道外還是腸道固有的。一些學(xué)者[21]認(rèn)為DA是由腸道固有神經(jīng)元分泌，因?yàn)槲覆坷w維對(duì)DA具有免疫反應(yīng)性，用神經(jīng)刺激天竺鼠的胃就會(huì)導(dǎo)致DA釋放。免疫細(xì)胞表達(dá)DA受體，表達(dá)于DCs上的DRD5有利于IL-12和IL-23應(yīng)答脂多糖，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞活化。鑒于DCs產(chǎn)生的IL-12和IL-23在腸道炎癥中的重要作用，DA DRD5作用于DCs可能促進(jìn)腸道Th17的分化并促進(jìn)炎癥性腸疾病的發(fā)生[22]。DRD3缺乏的CD4+T細(xì)胞能損害Th1細(xì)胞應(yīng)答。考慮到腸道DA的減少(健康人群140 pg/mL；CD和UC患者45 pg/mL[23])和DA濃度低時(shí)刺激DRD3和DRD5，很容易推測(cè)低水平DA在炎癥腸道可能造成CD4+T細(xì)胞的炎癥表型和長(zhǎng)期慢性炎癥。相反，在正常人群腸道高濃度DA能刺激DRD2，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子IL-10并抑制腸道的動(dòng)能和潰瘍發(fā)展[24]?？傮w來(lái)說(shuō)，DA能通過(guò)松弛腸道平滑肌預(yù)防潰瘍和病變的進(jìn)一步發(fā)展。這一保護(hù)作用最可能在結(jié)腸炎發(fā)病期間喪失，在腸道炎癥時(shí)DA水平降低，而低水平的DA可以刺激固有免疫和適應(yīng)性免疫以產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)結(jié)腸炎的發(fā)展[25]。對(duì)這一假設(shè)進(jìn)一步探索可能會(huì)使DA成為控制腸道炎癥和治療炎癥性腸病的新靶點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

DA是一種單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，但它的功能并不局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它還是免疫系統(tǒng)中對(duì)組織器官的輔助調(diào)節(jié)因子。DA能系統(tǒng)地改變高血壓、神經(jīng)退行性病變、精神疾病等。通過(guò)研究DA與自身免疫性疾病的關(guān)系，可能會(huì)為治療RA或炎癥性腸病等自身免疫性疾病提供新的治療靶點(diǎn)。