ω-3多不飽和脂肪酸對心臟瓣膜置換術(shù)圍術(shù)期炎性反應(yīng)的影響

張旭輝，鮑 捷，王景華，胡文軍，李 倩，王鑫磊，劉 艷

心臟瓣膜置換術(shù)需在體外循環(huán)下進(jìn)行，主動脈阻斷后，心肌缺血引起無氧酵解增加、乳酸堆積、酸中毒、炎性因子釋放增加，都會給心肌帶來嚴(yán)重的損傷；而主動脈重新開放時(shí)，自由基大量產(chǎn)生，會再一次對心肌造成損傷[1]。并且當(dāng)血液暴露于體外循環(huán)管路及氧合器時(shí)，與硅膠材料的接觸會激活體內(nèi)中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板等多種細(xì)胞，誘發(fā)多種炎性介質(zhì)釋放，并逐步加強(qiáng)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的全身炎性反應(yīng)綜合征[2]。因此，抑制炎性介質(zhì)釋放，減輕炎性反應(yīng)的發(fā)生，成為體外循環(huán)手術(shù)圍術(shù)期亟需解決的難題[3]。有研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fattyacids，PUFAs)具有明顯的抗炎及調(diào)節(jié)免疫作用[4]，可有效治療某些自身免疫性疾病及慢性炎性反應(yīng)、膿毒癥。其在體內(nèi)通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)脂肪代謝。本研究旨在觀察ω-3多不飽和脂肪酸能否抑制接受瓣膜置換手術(shù)患者的全身炎性反應(yīng)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取解放軍第305醫(yī)院2017-06至2018-12收治的二尖瓣病變需行瓣膜置換手術(shù)患者40例，主動脈瓣病變需行瓣膜置換手術(shù)患者22例，共62例。同時(shí)合并二尖瓣及主動脈瓣病變需行雙瓣置換患者未納入本研究。其中男25例，女37例，年齡32～68歲；體重43～70 kg；術(shù)前紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。超聲心動圖示左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥40%，所有患者術(shù)前未合并嚴(yán)重肺、肝、腎功能障礙，無凝血功能異常。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組31 例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組心臟瓣膜置換術(shù)患者一般情況比較 (n=31)

1.2 麻醉方法 患者進(jìn)入手術(shù)室后連接心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)及Narcotrend 監(jiān)測儀監(jiān)測麻醉深度，檢測Allen實(shí)驗(yàn)陰性后經(jīng)橈動脈置管用于連續(xù)動脈壓(IBP)的監(jiān)測，右頸內(nèi)靜脈穿刺置入3腔中心靜脈導(dǎo)管用于術(shù)中補(bǔ)液及監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)。中心靜脈建立后，試驗(yàn)組即給予Omega-3魚油脂肪乳(商品名尤文，華瑞制藥有限公司生產(chǎn)，每100 ml含10.0 g精制魚油) 0.2 g/kg，滴速控制在1 ml/(kg·h)，術(shù)后再連用3 d。對照組給予等量生理鹽水靜脈滴注，術(shù)后連用3 d。麻醉誘導(dǎo)采用力月西0.05 mg/kg，福爾利0.3～0.4 mg/kg，舒芬太尼1～2 μg/kg，愛可松1.0 mg/kg。氣管插管后連接麻醉機(jī)控制呼吸，吸入異氟醚0.6～1.0 MAC維持麻醉，靜脈泵注丙泊酚1～2 mg/(kg·h)，間斷給予愛可松及舒芬太尼。Nacotrend值維持37～64。CPB使用Terumo體外循環(huán)機(jī)、Terumo膜式氧和器，實(shí)施淺低溫(32 ℃)體外循環(huán)；轉(zhuǎn)流過程中平均動脈壓維持在50～80 mmHg，阻斷升主動脈前心率維持在60～100次/min，心臟復(fù)跳后心率維持在80～100次/min。體外循環(huán)行中度血液稀釋，轉(zhuǎn)機(jī)過程中尿量不低于1 ml/(kg·h)。手術(shù)結(jié)束后，轉(zhuǎn)運(yùn)患者入監(jiān)護(hù)病房。待患者意識及自主呼吸恢復(fù)，循環(huán)穩(wěn)定后將氣管插管拔除。

1.3 標(biāo)本的采集 兩組分別于手術(shù)開始前(T0)，升主動脈阻斷后0.5 h(T1)，體外循環(huán)結(jié)束后2 h(T2)，手術(shù)后12 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)經(jīng)頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管采取靜脈血2 ml，以3000 r/min離心15 min后采集血漿，放置于-80 ℃冰箱保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心檢測法(ELISA)檢測血漿中IL-6、IL-10、TNF-α水平(深圳達(dá)科為生物工程公司ELISA試劑盒)。

1.4 臨床指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)患者手術(shù)總時(shí)長(min)、體外循環(huán)及升主動脈阻斷時(shí)間(min)、術(shù)中出血及輸血量(ml)。觀察所有患者開放升主動脈后心臟能否自動復(fù)跳。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)中情況比較 兩組手術(shù)總時(shí)長及升主動脈阻斷時(shí)間、體外轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、術(shù)中出血與輸血量比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。心臟復(fù)跳情況，試驗(yàn)組患者心臟自主復(fù)跳29例(93.5%)，對照組患者心臟自主復(fù)跳28例(90.32%)，兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.162，P=0.688)。兩組患者均無圍術(shù)期死亡。

表2 兩組心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)中情況比較

2.2 炎性因子比較 兩組手術(shù)開始前TNF-α、IL-6、IL-10水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與手術(shù)開始前(T0)比較，其余各時(shí)間點(diǎn)兩組患者血中 TNF-α、IL-6、IL-10水平均出現(xiàn)升高(P<0.05)；與對照組比較，試驗(yàn)組其余各時(shí)間點(diǎn)血中TNF-α及IL-6水平均較低，IL-10水平則出現(xiàn)升高(表3)。

表3 兩組心臟瓣膜置換術(shù)患者手術(shù)開始前(0 h)及開始后不同時(shí)間點(diǎn)炎性因子比較

3 討 論

心臟瓣膜置換時(shí)手術(shù)導(dǎo)致的創(chuàng)傷、體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)過程中血細(xì)胞的破壞、降溫與復(fù)溫、夾閉與開放升主動脈所致的血流動力學(xué)改變引起的器官的再灌注損傷等均會引起機(jī)體內(nèi)單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板等的激活，誘發(fā)大量炎性因子(如TNF-α、IL-6和IL-8)的釋放，激活補(bǔ)體，并逐級放大形成瀑布樣炎性效應(yīng)，最終出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)綜合征[5]。因此，控制體外循環(huán)手術(shù)圍術(shù)期炎性因子的水平對患者術(shù)后各臟器功能的恢復(fù)、預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥有重要意義。

TNF-α及 IL-6是炎性反應(yīng)的啟動因子，參與機(jī)體多項(xiàng)炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答，可以間接反映機(jī)體炎性損傷程度[6]。TNF-α在感染或創(chuàng)傷后快速升高，促進(jìn)多種炎性因子如IL-6等的分泌釋放，對炎性級聯(lián)放大反應(yīng)起重要作用，其升高提示預(yù)后不良[7]。IL-6由缺血心肌產(chǎn)生，是引發(fā)全身炎性反應(yīng)最強(qiáng)的內(nèi)源性介質(zhì)。所以根據(jù)體內(nèi)IL-6、TNF-α水平，可以預(yù)測術(shù)后心臟功能及全身炎性損傷的程度。

IL-10由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等合成產(chǎn)生，是重要的炎性與免疫抑制因子，通過細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白-3(SOCS3)及兩面神激酶(JAK)/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)等途徑，抑制單核巨噬細(xì)胞生成炎性因子，減少TNF-α、IL-6等促炎因子的分泌，從而保護(hù)自身組織免于全身炎性反應(yīng)綜合征的破壞[8]。

多不飽和脂肪酸指含兩個(gè)或兩個(gè)以上雙鍵的長鏈脂肪酸。在分子結(jié)構(gòu)中，距離羧基最遠(yuǎn)端的雙鍵在倒數(shù)第三個(gè)碳原子上的稱為ω-3多不飽和脂肪酸。ω-3多不飽和脂肪酸屬于人體必需脂肪酸，目前公認(rèn)它具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎性因子、降低血液黏稠度、改善血液微循環(huán)、減少血栓的形成等多種功能，對保護(hù)心臟功能、減輕炎性反應(yīng)、提高機(jī)體免疫的作用尤為特殊。研究報(bào)道，心臟手術(shù)前給患者加用ω-3多不飽和脂肪酸，可以有效減輕手術(shù)和體外循環(huán)導(dǎo)致的心肌損傷[9]。亦有報(bào)道，ω-3多不飽和脂肪酸可以減少心肌缺血引起的心肌組織損傷，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低心肌耗氧量, 增強(qiáng)心肌收縮功能，具有保護(hù)心肌的作用[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與T0比較，其余各時(shí)間點(diǎn)兩組患者血清TNF-α、IL-6 及IL-10水平均有升高；但與對照組比較，試驗(yàn)組各時(shí)間點(diǎn)的血清TNF-α 及 IL-6水平較低，IL-10升高，提示ω-3多不飽和脂肪酸可明顯減輕體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期炎性反應(yīng)。

ω-3多不飽和脂肪酸炎性反應(yīng)保護(hù)機(jī)制尚未完全明確,可能通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：(1)ω-3 多不飽和脂肪酸能夠減少淋巴細(xì)胞分裂，改變巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞的細(xì)胞活性，干擾抗原的表達(dá)，調(diào)節(jié)中性粒及單核細(xì)胞的趨化性，進(jìn)而抑制血小板活化因子的分泌[11,12]。(2)ω-3多不飽和脂肪酸能夠通過影響酶活性抑制炎性反應(yīng)。它可以下調(diào)環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá)[13]，降低磷脂酶A2的活性，改變細(xì)胞膜的通透性，從而抑制花生四烯酸等重要促炎介質(zhì)的釋放[14]。(3)ω-3多不飽和脂肪酸是最強(qiáng)的鈉離子通道抑制劑[15]，能降低靜息細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，阻止血小板源生長因子的遷移，從而達(dá)到抑制炎性反應(yīng)的功能[16-18]。

總之，體外循環(huán)心臟手術(shù)中使用ω-3多不飽和脂肪酸在控制圍術(shù)期炎性反應(yīng)中具有一定的效果，對提高手術(shù)的安全性有一定的臨床意義，下一步將深入研究ω-3多不飽和脂肪酸在心臟外科中的應(yīng)用。