1例下肢深靜脈血栓合并肺栓塞病例抗栓方案的探討

閆文娜 劉少志 陳 磊（廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 廣州 510150）

下肢深靜脈血栓（DVT）是由于血液在深靜脈腔內(nèi)不正常凝結(jié)阻塞靜脈腔，導致靜脈回流障礙引起的[1]。肺栓塞（PE）是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞等。該例屬于肺血栓栓塞。肺血栓栓塞癥（PTE）是指來源于靜脈系統(tǒng)或右心血栓堵塞肺動脈或其分支引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征[2]。深靜脈血栓及肺栓塞是否具有關(guān)聯(lián)，當兩者并發(fā)時，治療方案應(yīng)該如何調(diào)整，以下臨床藥師通過一例下肢深靜脈血栓合并肺栓塞的病例針對兩者的交集與分叉點展開論述。

1 病例介紹

1.1 病例資料：患者女，50 歲，體重 65 kg，BMI25.391 kg/m2，體表面積1.71 m2。因“左下肢疼痛1周余，頭暈、胸痛1 d”于2018年2月20日入院?；颊咴V2018年2月中旬間斷出現(xiàn)左側(cè)小腿抽搐后疼痛不適，休息后可緩解，2018年2月19日晨起出現(xiàn)頭暈、伴眩暈感，晚間7、8時許無明顯誘因出現(xiàn)胸痛、胸悶，伴咳嗽、少痰，疼痛進行性加重、隨后放射至背部肩胛間區(qū)，2月20日坐車來我院就診，下車后出現(xiàn)胸悶加重并呼吸困難，暈厥1次、持續(xù)1～2 min，遂急診送至心血管內(nèi)科一區(qū)，行肺部CT示“1.雙上肺動脈及下肺動脈多發(fā)肺栓塞；2.心包積液”心臟彩超“右房、右室大，左室收縮功能正常未見異?！?，查凝血常規(guī)示“D-二聚體2840 ng/mL”“、TNI陰性”；診斷考慮“急性肺栓塞”，為進一步診治轉(zhuǎn)入心血管內(nèi)科一區(qū)。入院查體：體溫37.2℃，脈搏102次/min，血壓92/65 mmHg，呼吸20次/min，心率102次/min，左下肢輕度水腫、脹痛、色素沉著。入院診斷：1.急性肺栓塞1.1右房、右室大1.2心功能Ⅲ級；2.左下肢深靜脈血栓。

1.2 診治經(jīng)過及藥學服務(wù)

1.2.1 診治經(jīng)過：入院第1天給予華法林片2.5 mg/晚，口服抗凝；予低分子肝素鈉注射液0.4 mL，皮下注射，1次/12 h抗凝；予注射用奧美拉唑鈉42.6 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL護胃；予參麥注射液100 mL，靜滴，1次/d；入院第4天醫(yī)生綜合分析結(jié)合B超：左下肢深靜脈血栓形成（狹窄約80%），加用注射用尿激酶70 μg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，注射泵持續(xù)泵入，1次/d溶栓，共5 d；入院第6天加用前列地爾注射液10 μg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜滴，1次/d改善循環(huán)，停用低分子肝素鈉注射液，改為注射用低分子肝素鈣5 000 u，皮下注射，1次/12 h抗凝。

1.2.2 藥學服務(wù)：臨床藥師對華法林的用藥劑量進行分析：入院第2天INR1.17，入院第4天INR1.3，入院第8天INR1.98，INR一般維持在2～3目標范圍內(nèi)，現(xiàn)呈進行性上升趨勢，暫認為該劑量合理。臨床藥師對于醫(yī)生的建議：前列地爾為脂質(zhì)體微球制劑，不建議靜脈滴注，大劑量的溶媒會破壞脂質(zhì)微球結(jié)構(gòu)，起不到靶向作用，建議應(yīng)靜脈注射給藥，醫(yī)生予以采納；肺栓塞溶栓時不應(yīng)同時進行低分子肝素抗凝治療，以免增加出血風險，建議停用低分子肝素，臨床醫(yī)生綜合分析后未予以采納；參麥注射液應(yīng)稀釋后使用，同時參麥含紅參等中藥成分，為避免與華法林產(chǎn)生相互作用，建議停用，醫(yī)生采納建議。經(jīng)住院治療，肺血栓溶解效果較好，無呼吸困難、患肢水腫等明顯的臨床表現(xiàn)，病情控制穩(wěn)定，未發(fā)生出血等不良反應(yīng)，藥師進行用藥教育后于第10天出院。

2 分析與討論

2.1 左下肢深靜脈血栓與肺栓塞發(fā)生的原因分析：下肢深靜脈血栓形成（DVT）是臨床常見的周圍型血管疾病，因栓子脫落，急性期常見的并發(fā)癥為肺血栓栓塞（PTE）[3]，DVT和PTE統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE），據(jù)文獻報道，90%的PE血栓來源于下肢深靜脈，而有深靜脈血栓的患者發(fā)生PTE的可能性為50%[4]。臨床一般認為，DVT與PTE即為同一疾病的兩個階段，該患者左下肢深靜脈血栓與肺栓塞的形成具有因果聯(lián)系。

DVT的形成有多種原因，常見的原因如前所述靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)等，綜合該患者情況，無手術(shù)病史未并發(fā)某種疾病或長期口服某些藥物，飲食平衡，未長期制動，年齡50歲不屬高齡，發(fā)病原因尚不完全明確。

2.2 溶栓方案分析：該患者入院行CT檢查，雙上肺動脈及下肺動脈多發(fā)肺栓塞，后行B超檢查顯示左下肢深靜脈血栓，同時合并胸痛、呼吸困難、暈厥、患肢水腫疼痛、色素沉著以及D-二聚體上升明顯等臨床表現(xiàn)，該患者肺栓塞及左下肢深靜脈血栓的診斷明確。

2.2.1 出血風險分層：臨床將年齡大于75歲，出血病史，癌癥，肝腎衰竭，血小板減少，腦卒中病史，糖尿病，貧血，抗血小板治療，近期手術(shù)，嗜酒，伴有合并癥及功能降低等列為出血的危險因素[6]，當危險因素大于等于2個時，即可認為具有高危出血風險，該患者無高危出血風險。

2.2.2 溶栓指征：臨床為爭取盡早使原發(fā)血栓完全溶解，恢復組織灌注和進一步預防下肢深靜脈血栓形成后綜合征，給予了溶栓治療。該患者患肢水腫脹痛等癥狀較為明顯，B超提示左下肢血栓情況較重。2016ACCP推薦伴有低血壓（如收縮壓＜90 mmHg）的急性肺栓塞患者，出血風險不高時，建議全身性溶栓治療，優(yōu)于不給予全身性溶栓[7]。且呼吸困難、血氧飽和度下降以及胸口疼痛明顯。綜上，該患者具有溶栓指征。

2.2.3 溶栓時機與藥物選擇

2.2.3.1 溶栓時機：該患者深靜脈血栓合并肺栓塞，在進行溶栓治療時應(yīng)綜合從兩方面進行考慮。

關(guān)于肺栓塞溶栓的時機，在肺栓塞發(fā)生的48 h之內(nèi)溶栓效果較好，如超過這個時間點，既往主張在肺栓塞發(fā)生后5 d之內(nèi)進行，現(xiàn)在認為可將溶栓治療的時間窗延伸到肺栓塞癥狀發(fā)生后14 d之內(nèi)進行。該患者尚在溶栓治療窗之[7]。

對于深靜脈血栓的溶栓時機，國內(nèi)外指南尚無明確的時間推薦，因單純抗凝不能消除血栓[7]，主要綜合評估情況再決定啟動溶栓，在評估左下肢血栓嚴重程度及肺栓塞的基本情況之后再啟動溶栓治療，臨床藥師認為溶栓時機是合理的。

2.2.3.2 溶栓藥物選擇：根據(jù)國內(nèi)外指南推薦，目前臨床常用的藥物為尿激酶（UK）和阿替普酶（rt-PA），該患者使用的是UK進行溶栓，該藥價格低廉，臨床療效較好，過敏反應(yīng)少，在國內(nèi)臨床應(yīng)用仍較rt-PA頻繁[7]。對于深靜脈血栓一般推薦首次劑量為4 000 U/kg，30 min 內(nèi)靜脈推注，維持劑量一般為 60～120 μg/d，持續(xù)一般48～72 h，必要時可持續(xù)5～7 d。對于單純肺栓塞一般用藥1次，推薦的劑量為20 000 IU/kg/2 h[4-7]。綜合該患者下肢深靜脈血栓及肺栓塞和體重65 kg等整體情況，給予70 μg溶栓，藥師認為該劑量合理。

2.3 抗凝方案分析

2.3.1 口服抗凝藥物的選擇：DVT患者需要長期進行抗凝等治療以防止血栓蔓延和（或）復發(fā)，應(yīng)用尿激酶進行溶栓時同時合并使用抗凝治療，療效明顯優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委焄5]。2016年ACCP推薦，對于該類未合并腫瘤的DVT及PTE患者推薦選用新型口服抗凝藥進行抗凝，考慮到經(jīng)濟性及臨床用藥習慣等原因，國內(nèi)仍然較多選用華法林，但國內(nèi)的指南或?qū)＜夜沧R等已逐步在推薦新型口服抗凝藥。

綜上，對該類患者，在經(jīng)濟條件允許的情況下，可以推薦優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥，不但可以減少出血風險，也可省去定期監(jiān)測INR的麻煩[6]。

2.3.2 腸道外抗凝藥物的應(yīng)用：該患者入院時為了INR達標華法林發(fā)揮最佳臨床療效，給予華法林和低分子肝素抗凝，入院第4天給予尿激酶溶栓。對于需要使用腸道外抗凝的，因可能發(fā)生出血風險，因肝素可使用魚精蛋白逆轉(zhuǎn)，在初期可使用肝素。使用尿激酶溶栓期間不能同時使用肝素抗凝，rt－PA溶栓時是否停用普通肝素無特殊要求，輸注過程中可繼續(xù)應(yīng)用。使用尿激酶溶栓的一般推薦溶栓結(jié)束后使用肝素進行抗凝，再緩慢過渡到低分子肝素或磺達肝葵鈉。該患者溶栓前已經(jīng)使用低分子肝素進行抗凝治療，普通肝素輸注應(yīng)推遲至最近一劑低分子量肝素注射后12 h（每天給藥2次），或最近一劑低分子肝素或磺達肝癸鈉注射后24 h（每天給藥 1 次）[7，8]。

綜上，使用尿激酶溶栓期間，為避免出血風險，共識明確指出不推薦同時使用肝素抗凝，但對于是否能同時應(yīng)用低分子肝素，指南未明確指出。

2.4 藥學監(jiān)護及患者教育

2.4.1 藥學監(jiān)護：對于DVT合并PTE給予溶栓同時口服及腸道外抗凝，應(yīng)重點監(jiān)護是否發(fā)生出血等不良反應(yīng)，主要通過監(jiān)測大小便常規(guī)、血紅蛋白的變化趨勢、牙齦及皮膚是否有出血表現(xiàn)等。同時監(jiān)測INR的變化情況以評估華法林的臨床療效，以及肝腎功能、血氣分析等指標，評估病情轉(zhuǎn)歸及低分子肝素鈉等藥物的使用指征。

2.4.2 患者教育：在院期間建議制動，避免血栓進一步脫落加重肺栓塞導致猝死。建議出院后均衡飲食，繼續(xù)定期回院復查同時監(jiān)測INR，監(jiān)測間隔為每周1次，平穩(wěn)后改為每2周1次，而后一月1次，維持INR在2～3的范圍內(nèi)。

3 小結(jié)

該例是1例左下肢深靜脈血栓合并肺栓塞病例的用藥討論，入院時給予華法林聯(lián)合低分子肝素等抗凝治療，后因呼吸困難、左下肢水腫、血氧飽和度下降等，給予溶栓治療，治療期間未發(fā)生出血等不良反應(yīng)，病情控制穩(wěn)定，予以出院。

臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)生分析藥物相互作用及監(jiān)測不良反應(yīng)，及時調(diào)整用藥。臨床藥師通過查閱文獻和最新指南，對醫(yī)生的給藥方案提出建議，盡管有些建議臨床醫(yī)生未予以采納，但學習了肺栓塞及深靜脈血栓的藥物治療及監(jiān)護等一系列知識，為日后在臨床上分析給藥積累了經(jīng)驗。

下肢深靜脈血栓的發(fā)病率越來越高，若控制不佳容易進展為肺栓塞，肺栓塞的病死率較高。在藥物治療時應(yīng)制定個體化的方案，綜合評估情況，以決定只單純抗凝還是進一步溶栓治療。隨著新型口服抗凝藥在深靜脈血栓及肺栓塞治療中的循證醫(yī)學證據(jù)越來越充足，國外對于該類藥物的推薦強度遠遠大于國內(nèi)，作為臨床藥師，在今后的工作中也可以分析情況后，與臨床醫(yī)生共同協(xié)商抗凝治療時關(guān)于新型口服抗凝藥物的臨床應(yīng)用。