度洛西汀聯(lián)合小劑量舒必利治療軀體化障礙隨機對照研究

李杰 趙金香 魏麗寧 王玉紅 王茜 徐冬梅 李占敏 謝寶欽 王新福

軀體化障礙(somatization disorder)是Briqueni首先研究的一組臨床特征以繁雜、含糊不清、多變，可累及多器官的多種軀體不適而無器質(zhì)性病變的綜合癥[1]，故軀體化障礙又稱為Briquent綜合征。此障礙臨床并不少見。據(jù)國內(nèi)一項研究表明，軀體化障礙患者約占綜合醫(yī)院門診就醫(yī)患者的7.4%[2]。由于軀體化障礙經(jīng)常伴有明顯的焦慮與抑郁情緒，目前的治療以抗抑郁抗焦慮藥為主，心理治療[3]也有應(yīng)用，新型抗抑郁劑較傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁劑起效快，不良反應(yīng)輕，耐受性好而得到廣泛使用，但療效仍不盡滿意，而且新型抗抑郁劑胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高。一些研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥聯(lián)合小劑量抗精神病藥治療軀體化障礙能提高療效，對軀體疼痛患者療效明顯，提高生活質(zhì)量，未增加不良反應(yīng)[4-6]。臨床上，度洛西汀用于緩解抑郁癥狀、抑郁焦慮的軀體痛苦癥狀和抑郁相關(guān)焦慮及進(jìn)行疼痛調(diào)節(jié)，高劑量起效更快[7-11]。度洛西汀治療軀體形式障礙療效與阿米替林、文拉法辛和西酞普蘭相當(dāng)[12]。本研究選用度洛西汀聯(lián)合小劑量舒必利對軀體化障礙進(jìn)行的治療，以觀察其臨床療效及胃腸道等不良反應(yīng)情況，以便為臨床治療尋找更為合理的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4月至2019年4月我院門診及住院的患者。共入組86例，門診50例，住院36例?；颊甙措S機數(shù)字表[13]奇偶數(shù)順序進(jìn)入研究組和對照組。研究組給予度洛西汀聯(lián)合小劑量舒必利，共入組44例，因失訪脫落2例，共完成42例，其中男15例，女27例;年齡18～63歲,平均年齡(40.8±13.6)歲；病程24～240個月，中位數(shù)59個月。對照組單獨使用度洛西汀治療，共入組42例，因失訪脫落1例，因經(jīng)濟(jì)原因換用其他藥物1例，共完成40例，男14例，女26例;年齡19～65歲,平均年齡(39.6±15.6)歲；病程25～236個月,中位數(shù)54個月；2組患者性別比、婚姻狀況和門診/住院治療構(gòu)成，以及年齡、受教育時間、病程、SCL-90總分、基線HAMA總分和軀體性焦慮因子分等各項指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合國際精神障礙分類與診斷第十版(ICD-10)軀體化障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓焦慮量表(HAMA-14)第11因子分(胃腸道癥狀)≥3分；(2)年齡18～65歲；(3)性別不限；(4)小學(xué)以上文化程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有嚴(yán)重軀體疾病；(2)伴乙醇等物質(zhì)濫用者；(3)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)總分≥17分；(4)孕婦或哺乳期女性及藥物過敏者；(5)入組前半月服用任何抗精神病藥或抗焦慮、抑郁藥者。本研究方案獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，征得患者或監(jiān)護(hù)人的知情同意，并簽署知情同意書。所有患者需經(jīng)至少2名精神科主治醫(yī)生確診。

1.3 方法

1.3.2 療效和安全性評估:療效評估以漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA )作為主要指標(biāo)，按HAMA總分減分率進(jìn)行療效評定，減分率≥80%為基本痊愈，≥50%為顯著有效，≥30%為有效，<30%為無效。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。漢密爾頓抑郁量表-17(Hamilton depression scale，HAMD-17)和90項癥狀清單[16](symptom check list 90 SCL-90)作為次要指標(biāo)。HAMA適用于焦慮癥狀的嚴(yán)重程度評定，評分越高，癥狀越嚴(yán)重，<6分，沒有焦慮。在治療前和治療后第1、2、4 、8周末進(jìn)行評定。HAMD-17編制于1960年，是臨床評定抑郁狀態(tài)的常用量表。采用5級評分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越輕，總分≤17分為臨床痊愈或緩解，在治療前及治療后第2、4、8周末評定。SCL-90作為自我評價指標(biāo)，僅在治療前后評定。SCL-90內(nèi)含9個因子，適用于成年人的神經(jīng)癥、適應(yīng)障礙及其他輕型精神障礙患者。

1.4 安全評估 運用治療時出現(xiàn)的癥狀量表[16](treatment emergent symptom scale，TESS)進(jìn)行安全評估，分別于治療前和治療后評定，同時在治療第4、8周末進(jìn)行血、尿常規(guī)、血生化及心電圖檢查。

2 結(jié)果

2.1 2組藥物使用情況 研究組和對照組度洛西汀單日劑量分別為(45.5±8.3)mg和(44.5±7.6)mg，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察過程中，研究組患者舒必利劑量0.1 g/d，未作調(diào)整。

2.2 2組HAMA、軀體性焦慮因子評分結(jié)果 研究組HAMA總分、軀體性焦慮因子評分在治療第1周末顯著下降(P<0.05)，對照組在治療第2周末顯著下降(P<0.05)；2組患者HAMA總分、軀體性焦慮因子評分在2、4、8周末持續(xù)下降(P<0.01)，研究組評分下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組HAMA總分、軀體性焦慮因子評分的減分率在治療1、2、4、8周末均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1、2。

表1 2組HAMA評分，軀體性焦慮因子評分比較 分,

表2 2組HAMA總分減分率，軀體性焦慮因子分減分率比較

2.3 2組治療效果比較 8周治療結(jié)束后研究組痊愈9例(21.4%)，顯效22例(52.4%)，有效6例(14.3%)，無效5例(11.9%)，總有效率88.1%；對照組痊愈6例(15%)，顯效15例(37.5%)，有效7例(17.5%)，無效12例(30%)，總有效率70%。2組比較顯效率和有效率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.01、4.08，P<0.05)，2組患者痊愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組抑郁癥狀評分結(jié)果 治療前及治療第2、4、8周末研究組和對照組患者抑郁癥狀評分比較，在治療各階段研究組評分均低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組組內(nèi)各階段HAMD評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組HAMD評分比較 分,

2.5 2組SCL-90自評結(jié)果 2組患者SCL-90總分治療后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，軀體化、強迫癥狀、人際關(guān)系、抑郁和焦慮等各因子治療后評分均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療后研究組軀體化和人際關(guān)系評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后各因子評分 分,

2.6 2組藥物不良反應(yīng)比較 治療期間，2組各有15例患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，主要以惡心、口干、食欲減退、頭暈頭痛、出汗、乏力、便秘等多見。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率35.7%，對照組為37.5%；2組總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.03，P>0.05)。研究組胃腸道反應(yīng)(惡心、食欲減退)發(fā)生3例(7.1%)，癥狀輕微；對照組胃腸道反應(yīng)(惡心、食欲減退)發(fā)生9例(22.5%)，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.87，P<0.05)。

3 討論

軀體化障礙的發(fā)病機制尚未完全闡明?；颊咴谇榫w沖動時體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌、植物神經(jīng)及血液生化改變導(dǎo)致血管、內(nèi)臟器官、肌張力等改變，這些生理反應(yīng)被患者感受為軀體癥狀[17]，Rief等[18]研究發(fā)現(xiàn)，軀體形式障礙患者血清中色氨酸、支鏈氨基酸和其他5-羥色胺能單胺物質(zhì)明顯降低，而且與患者有無伴發(fā)抑郁癥無關(guān)。抗抑郁藥物治療軀體形式障礙有效提示可能軀體形式障礙的發(fā)病機制中有5-羥色胺能神經(jīng)的參與。度洛西汀屬5HT/NE再攝取抑制劑，具有減輕軀體疼痛感和抗焦慮和抗抑郁作用[19]，故可能對軀體化障礙具有明顯療效。本研究顯示單獨使用度洛西汀治療，8周末總有效率75%，顯效率57.5%，軀體性焦慮因子分也較基線水平顯著降低(P<0.01)。研究組在度洛西汀使用的基礎(chǔ)上合并小劑量的舒必利治療，8周末總有效率88.1%，顯效率73.8.5%；高于與單用度洛西汀治療組(P<0.01)。在治療第2、4、8周末，研究組和對照組HAMD評分均持續(xù)下降，但2組間評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示小劑量舒必利可能對度洛西汀治療輕中度抑郁癥狀并無增效作用。研究組SCL-90軀體化因子評分較對照組顯著下降(P<0.01)，顯示抗抑郁劑度洛西汀聯(lián)合小劑量抗精神病藥舒必利可以提高軀體化障礙的療效，與文獻(xiàn)報道一致[4-6]?？挂钟羲幝?lián)合小劑量抗精神病藥物，提高了療效，可能的作用機制：(1)抗精神病藥物影響了共同的肝藥酶活性，減少了抗抑郁藥的代謝，提高了血藥濃度。(2)患者腦內(nèi)存在5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)等多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變，單純抗抑郁抗焦慮治療無法調(diào)整DA的功能，故聯(lián)合抗精神病藥療效好。(3)軀體化障礙患者往往具有持續(xù)存在的較強烈的軀體先占觀念和疑病觀念，甚至達(dá)到一種偏執(zhí)狀態(tài)，抗精神病藥物可以改善患者的這種觀念，減少了疾病的復(fù)燃率。

有文獻(xiàn)報道抗抑郁劑治療軀體化障礙總體有效率高達(dá)80%～90%，但顯效率僅60%左右，痊愈率更低[20]，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)一致。軀體化障礙痊愈率低可能涉及心理學(xué)的一些原因，藥物與心理治療聯(lián)合能否取得提高治愈率，需要在今后的研究中予以驗證。

舒必利原名止吐靈，有很強的止吐作用，研究顯示，度洛西汀合并舒必利相對于單用度洛西汀胃腸道不良反應(yīng)顯著減少。聯(lián)用小劑量舒必利即可減輕一些軀體癥狀(如胃腸道癥狀)，同時又能有效緩解由度洛西汀引起的胃腸道不良反應(yīng)，從而提高服藥依從性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，小劑量舒必利幾乎不引起椎體外系副反應(yīng)，但也由于本研究使用的舒必利劑量小，能否改善患者的思維觀念還有待于進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，度洛西汀聯(lián)合小劑量舒必利提高了軀體化障礙的治療有效率，起效快，胃腸道反應(yīng)少，為臨床治療提供了備選方案。因本研究樣本量偏小，在藥物療效和安全性方面的評估尚不夠充分，比如舒必利對泌乳素及度洛西汀血藥濃度等影響，另外使用劑量上亦缺乏經(jīng)驗，都有待于日后擴(kuò)大樣本作更進(jìn)一步的探討。