基于腸肝軸探討中醫(yī)調(diào)肝運(yùn)脾法論治原發(fā)性肝癌*

劉希敏 袁 群

常州市中醫(yī)醫(yī)院治未病中心 （江蘇 常州，213003）

全球范圍內(nèi)，超過(guò)85%的肝癌發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)35.9萬(wàn)例，占同期全國(guó)癌癥發(fā)病總?cè)藬?shù)的11.6%［2］。在肝癌的治療上，西醫(yī)的治療手段包括手術(shù)（肝切除術(shù)或肝移植術(shù)）、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、生物治療（靶向治療、基因治療、免疫治療）、局部消融治療、放化療等。由于原發(fā)性肝癌是異質(zhì)性最強(qiáng)、侵襲性較高的難治性惡性腫瘤，且多數(shù)患者合并有肝炎、肝硬化，因此總體上肝癌患者的治療效果不佳，尤其是不能手術(shù)的晚期肝癌患者［3］。2012年我國(guó)肝癌死亡人數(shù)約38.3萬(wàn)例，占同期癌癥死亡總?cè)藬?shù)17.4%［2］。這使得中醫(yī)藥治療成為很多患者的選擇，目前臨床上普遍采用中西醫(yī)結(jié)合療法來(lái)提高原發(fā)性肝癌的總體療效。通過(guò)對(duì)原發(fā)性肝癌中醫(yī)病因病機(jī)的歸納總結(jié)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為，肝脾兩臟虛衰是肝癌發(fā)生的根本原因，治療上應(yīng)從肝脾入手，因此調(diào)肝運(yùn)脾法成為首要治則。

近年來(lái)隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腸道與肝臟疾病關(guān)系的深入研究，“腸肝軸”有望成為預(yù)防慢性肝病進(jìn)展和肝癌發(fā)展的目標(biāo)。這與中醫(yī)從肝脾論治肝癌的理念不謀而合。中醫(yī)“肝”的概念包括現(xiàn)代解剖學(xué)意義上的“肝臟”，而中醫(yī)脾與西醫(yī)學(xué)脾臟器名雖同實(shí)卻異，中醫(yī)“脾”的功能包括了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸”的功能。本文將基于西醫(yī)腸肝軸的最新研究來(lái)探討中醫(yī)調(diào)肝運(yùn)脾法治療原發(fā)性肝癌的科學(xué)性，完善中醫(yī)治療的理論；同時(shí)借中醫(yī)治肝的思維協(xié)助西醫(yī)更好地挖掘腸肝之間的聯(lián)系，為肝癌以及其他肝腸疾病的治療開(kāi)創(chuàng)新的現(xiàn)代治療方案。

1 腸肝軸與原發(fā)性肝癌

由于門(mén)靜脈系統(tǒng)的聯(lián)系、腸道和肝臟緊密的解剖位置以及雙向的生理作用產(chǎn)生了腸肝軸這一概念。正常情況下，腸道具有包括機(jī)械、生物、化學(xué)、免疫在內(nèi)的四重屏障［4］。腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接以及菌膜構(gòu)成的機(jī)械屏障；腸道微生物群構(gòu)成的生物屏障；腸黏膜上皮分泌的黏液、消化液及腸腔內(nèi)正常寄生菌產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)構(gòu)成的化學(xué)屏障以及腸黏膜淋巴組織（包括腸系膜淋巴結(jié)、肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞）和腸道內(nèi)漿細(xì)胞分泌型抗體構(gòu)成的免疫屏障。由于有這四重屏障，腸道代謝產(chǎn)物幾乎不通過(guò)腸黏膜，腸道內(nèi)環(huán)境得以穩(wěn)定。腸道微生物群在上述四重屏障中起著舉足輕重的作用。一方面，正常的微生物群是腸道的天然的屏障；另一方面，其產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)又構(gòu)成化學(xué)屏障。而實(shí)質(zhì)上，腸道微生物群的作用還體現(xiàn)在代謝和免疫方面。我們?nèi)梭w腸道有超過(guò)100萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌定植，這些細(xì)菌具有比人類(lèi)基因組多150倍的復(fù)雜基因組，通過(guò)參與消化、合成維生素B、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)血管生成和神經(jīng)功能等方式，在人體健康的生理和病理?xiàng)l件中發(fā)揮重要作用［5］。借助腸肝軸，腸道微生物群也與肝臟形成了復(fù)雜的相互作用的網(wǎng)絡(luò)，在代謝、免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌之間進(jìn)行調(diào)節(jié)和穩(wěn)定。例如，在正常生理情況下，短鏈脂肪酸丁酸和乙酸（通過(guò)腸道微生物群發(fā)酵的膳食纖維的最終產(chǎn)品）可以通過(guò)表觀(guān)遺傳機(jī)制誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)抑制腸道以及肝臟炎癥［6］；短鏈脂肪酸與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，可以參與控制肥胖［7］。同樣在病理狀態(tài)下腸道微生物群對(duì)肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展也非常重要。現(xiàn)代人復(fù)雜的飲食習(xí)慣，如過(guò)量攝入酒精、高脂肪飲食以及腌制食品等，使得大量有害的腸道微生物成分在腸道增殖，一方面打破腸道的正常生態(tài)環(huán)境，產(chǎn)生超負(fù)荷的細(xì)菌代謝物，另一方面有害菌種及其代謝物破壞腸壁，造成腸道滲漏，致使腸源性?xún)?nèi)毒素透過(guò)滲漏的腸壁進(jìn)入血液，與之關(guān)系密切的肝臟即會(huì)直接承擔(dān)腸道內(nèi)環(huán)境改變所帶來(lái)的后果。例如脂多糖、革蘭陰性菌的外膜成分、脂磷壁酸、細(xì)胞壁革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的成分分別與Toll樣受體（TLR）4和TLR2相互作用，并通過(guò)先天免疫反應(yīng)誘導(dǎo)炎癥，促進(jìn)肝纖維化和癌癥。也可導(dǎo)致細(xì)胞因子和COX-2的表達(dá)，產(chǎn)生促進(jìn)肝臟腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，引起肝損傷并誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)，加速慢性炎癥和肝臟疾病的進(jìn)展［8-10］。此外，膽汁酸通過(guò)作為核受體轉(zhuǎn)錄因子的配體調(diào)節(jié)肝細(xì)胞或腸上皮細(xì)胞的代謝途徑，維持肝臟的穩(wěn)態(tài)［11］。然而膽汁酸在腸道微生物群作用下生成次級(jí)膽汁酸，如脫氧膽酸和石膽酸，這二者易引起肝損傷并誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)，從而引發(fā)肝臟腫瘤［12］。

由于越來(lái)越多的證據(jù)支持肝癌中腸肝軸的發(fā)病機(jī)制，多項(xiàng)針對(duì)相關(guān)途徑的臨床試驗(yàn)與研究正在進(jìn)行中，以減少或阻止肝癌的發(fā)展。Ma等［13］發(fā)現(xiàn)趨化因子CXCL16在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)有助于肝臟自然殺傷T（NKT）細(xì)胞的積聚。原代膽汁酸已在肝臟中合成并參與膳食脂肪吸收，但是一旦被梭菌屬物種代謝為次級(jí)膽汁酸，便增加了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)趨化因子CXCL16的表達(dá)。他們利用多種小鼠模型，發(fā)現(xiàn)利用抗生素治療可以改變腸道微生物組，降低肝臟竇內(nèi)皮細(xì)胞的繼發(fā)性膽汁酸和CXCL16表達(dá)，抑制肝臟NKT細(xì)胞的積累，并抑制針對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性肝腫瘤的抗腫瘤免疫應(yīng)答以減少腫瘤生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究顯示理想的益生菌可以提供腸道穩(wěn)態(tài)所需的微生物，對(duì)抗有害細(xì)菌的增殖和新陳代謝，加強(qiáng)腸道屏障，防止細(xì)菌移位，限制毒素的吸收，減少腸道炎癥，并積極調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。另外，益生菌可對(duì)黃曲霉毒素B1等致癌物質(zhì)起到解毒作用［14］。除抗生素、益生菌之外，潛在的治療藥物還包括TLR4拮抗劑、法尼醇X激活受體（膽汁酸核受體）激動(dòng)劑和糞菌移植等，這些藥物或是手段都是依托腸道微生物群對(duì)肝臟的調(diào)節(jié)作用。

2 調(diào)肝運(yùn)脾法與原發(fā)性肝癌

中醫(yī)理論中對(duì)肝、脾二臟關(guān)系探討淵源已久。但凡中醫(yī)提到肝脾關(guān)系，皆會(huì)追溯到《金匱要略》中“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，這句話(huà)解釋了肝病的傳變規(guī)律，作為木臟，肝患病易乘脾土，告誡我們應(yīng)在疾病未傳至脾時(shí)，提前調(diào)補(bǔ)脾臟。我們知道中醫(yī)提倡五臟一體觀(guān)，實(shí)際上這句話(huà)給我們傳達(dá)的主旨并不僅僅局限于肝病及脾，更重要的是告訴我們，應(yīng)從整體觀(guān)念出發(fā)，把握疾病在臟腑間的傳變規(guī)律。因此，不僅肝病可以傳脾，相反脾病也可傳肝，正如《素問(wèn)· 五行運(yùn)大論》指出：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝；其不及，則己所不勝，侮而乘之，己所勝，輕而侮之”?！督饏T要略》又云：“實(shí)脾，則肝自愈”，這告訴我們?cè)谥委煾尾〉耐瑫r(shí)，重視調(diào)補(bǔ)脾氣，脾臟健運(yùn)正常，不受邪侵，繼而肝臟才能復(fù)愈。這種肝病實(shí)脾、肝脾同治的理念在后世得到了進(jìn)一步完善。如張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽(tīng)肝木自理”；清代葉天士言“補(bǔ)脾必以疏肝，疏肝即以補(bǔ)脾也”，臨證多重視肝脾同調(diào)。

至于現(xiàn)今，對(duì)肝脾之間生理、病理上的關(guān)系研究的更加透徹。肝、脾二臟同屬中焦，是氣血化生、維持氣血正常運(yùn)行的關(guān)鍵。《圣濟(jì)經(jīng)》云：“肝者，乃春陽(yáng)發(fā)動(dòng)之始，萬(wàn)物生化之源”，而自古有云“脾為后天之本、氣血生化之源”，由此可見(jiàn)，肝脾在氣血的化生過(guò)程中是不可或缺的。生理上，肝脾二臟各司其職的同時(shí)又不免相互影響，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“肝脾者，相助為理之臟也”。一方面，肝可“疏木助運(yùn)”，助脾運(yùn)化；另一方面，“木植于土”，脾運(yùn)化水谷以助養(yǎng)肝血。肝脾二臟相互調(diào)和，氣機(jī)升降有常，血液循行有序，即為氣血相衡之態(tài)。病理上，肝病不能藏血、失其疏泄，致使氣血失和，血脈不暢，氣滯血瘀；脾病則運(yùn)化失職，氣血乏源，水濕內(nèi)生，氣虛血瘀。若是肝失疏泄過(guò)度，氣機(jī)過(guò)于升發(fā)，又或情志抑郁，肝氣郁結(jié)，則肝木乘脾，將影響脾臟功能，導(dǎo)致脾主升清失職，清陽(yáng)與濁陰無(wú)法各歸其所，最終五臟六腑陰陽(yáng)失衡、氣血虧虛，機(jī)體呈現(xiàn)亞健康狀態(tài)。若是脾氣虧虛不能運(yùn)化水液，聚液成濕，濕邪壅滯中焦，濕壅木郁，則又易影響肝臟功能；肝氣郁結(jié)加之脾虛供血乏源，導(dǎo)致肝藏血不足，肝體失養(yǎng)，最終形成肝郁脾虛、氣血不和之證。鑒于此，肝脾同治廣泛應(yīng)用于慢性肝臟疾病治療。

肝癌在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中獨(dú)成一病，而中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有這一病名，而是歸屬于“積聚”“黃疸”“肝積”“脅痛”“鼓脹”等范疇。對(duì)于肝癌的病因，古代中醫(yī)理論體系中也沒(méi)有形成共識(shí)。但是從散在的各種類(lèi)似疾病的闡述中，不難看出脾失健運(yùn)在肝癌發(fā)病中的作用得到了古代醫(yī)家的一致認(rèn)可。如《難經(jīng)·五十六難》曰：“脾之積，名曰痞氣。在胃脘，腹大如盤(pán)，久不愈。令人四肢不及，發(fā)黃疸，飲食不為肌膚”；明代李梃在《醫(yī)學(xué)入門(mén)》中提出“五積六聚皆屬脾”的觀(guān)點(diǎn)。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者在傳統(tǒng)中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上，對(duì)肝癌的病因病機(jī)進(jìn)行了研究分析，并總結(jié)了治則?；▽毥鹫J(rèn)為腫瘤的發(fā)病起于氣機(jī)升降失調(diào)，導(dǎo)致血瘀、痰濁漸成癌毒，對(duì)于肝癌而言，病機(jī)常為肝郁脾虛。治療上，花教授認(rèn)為，肝體陰而用陽(yáng)，肝主疏泄屬陽(yáng)，肝藏血屬陰，因此治療肝癌一方面要調(diào)暢氣機(jī)，另一方面要重視健脾，善用滋陰養(yǎng)血［15］。于爾辛教授認(rèn)為，在肝癌形成前，已有較長(zhǎng)時(shí)期的脾胃病存在；并且盡管肝癌發(fā)展過(guò)程中癥狀多樣，但脾虛貫穿始終［16］。因此肝癌的“標(biāo)”在于肝，“本”在于脾，建立辨證以脾虛為主、治療以健脾為主的肝癌治療思路。李佩文認(rèn)為肝癌的病機(jī)應(yīng)當(dāng)重視肝郁血瘀，肝郁、脾虛、血瘀為肝癌發(fā)病的主導(dǎo)因素，“濕、瘀、毒、虛”貫穿于肝癌病證的始終［17］。治療上辨證辨病為重，在疏肝的同時(shí)重視養(yǎng)胃，認(rèn)為適時(shí)加以健脾養(yǎng)胃之品往往會(huì)提高療效。陳婧等［18］提出肝癌基本病機(jī)是脾虛肝郁，早中期以肝郁為重，中晚期以脾虛為甚。認(rèn)為應(yīng)根據(jù)本虛標(biāo)實(shí)的病因病機(jī)辨證論治，早中期以疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)為主，中晚期則以健脾益氣、扶正祛邪為主。

3 基于腸肝軸討論調(diào)肝運(yùn)脾

3.1 有助于調(diào)節(jié)腸道菌群 一些研究觀(guān)察到慢性肝病患者的腸道微生物群組成的顯著變化，特別是有益菌群的減少和病原菌的增加。一項(xiàng)納入非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）患者的研究發(fā)現(xiàn)，與健康個(gè)體相比，HCC組中擬桿菌和瘤胃菌科增加，雙歧桿菌減少，隨著疾病的進(jìn)展，這些變化變得更加突出［19］。這提示我們腸道微生物群在肝?。òǜ伟┌l(fā)展中的作用十分顯著。近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)腸道微生物的調(diào)節(jié)日益受關(guān)注。以四君子湯、七味白術(shù)散、參苓白術(shù)散等為代表的健脾方對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)研究較多，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)健脾方可以通過(guò)改善腸道菌群的數(shù)量及質(zhì)量，尤其有助于雙岐桿菌和乳桿菌等有益菌的恢復(fù)來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)；此外，還可緩解有菌群失調(diào)引發(fā)的內(nèi)毒素血癥對(duì)肝臟細(xì)胞帶來(lái)的傷害［20］。李海燕等［21］通過(guò)小白鼠腹腔注射D-氨基半乳糖制備肝損傷模型，觀(guān)察四君子湯對(duì)小鼠腸道正常細(xì)菌、組織二胺氧化酶（DAO）活性、血內(nèi)毒素（LPS）含量的影響及肝臟病理學(xué)影響。結(jié)果顯示急性肝損傷時(shí)腸桿菌、腸球菌數(shù)量明顯上升，乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量顯著下降，DAO活性下降，LPS含量明顯上升，而四君子湯治療后小鼠雙歧桿菌與乳酸桿菌的數(shù)量均明顯升高，腸桿菌與腸球菌數(shù)量顯著降低，同時(shí)腸黏膜DAO活性穩(wěn)步升高，循環(huán)LPS含量顯著降低。由此推測(cè)四君子湯可能通過(guò)調(diào)整菌群失調(diào)、維護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，來(lái)減少內(nèi)毒素產(chǎn)生及易位。另外，中藥治療組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）顯著下降，這提示四君子湯對(duì)肝損傷有保護(hù)作用。有研究證實(shí)七味白術(shù)散、四君子湯對(duì)有害菌金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣桿菌和沙門(mén)菌等具有明顯的抑制作用，能夠促進(jìn)乳酸菌、酵母菌等有益菌的生長(zhǎng)，能提高腸道酶活性［22，23］。劉靖［24］采用調(diào)肝運(yùn)脾方——痛瀉要方治療腹瀉型腸易激綜合征患者，并觀(guān)察其對(duì)腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)腸道益生菌乳酸桿菌在用藥后增加，腸道致病菌變形菌門(mén)在用藥后減少。

3.2 有助于調(diào)整腫瘤炎性環(huán)境 肝癌是一種與炎性反應(yīng)密切相關(guān)的腫瘤，大約90%的肝癌是由慢性肝臟炎癥發(fā)展而來(lái)。參與腫瘤新生血管生成的促血管生成因子，如纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等以及炎性因子包括白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、IL-17和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等構(gòu)成了炎性環(huán)境的非細(xì)胞成分；腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成炎性環(huán)境的細(xì)胞成分，這二者構(gòu)建了一個(gè)有利于肝臟腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境［25］。

從中醫(yī)角度看，人體的臟腑功能和氣血陰陽(yáng)平衡狀態(tài)在炎性微環(huán)境中被打破，氣血失調(diào)是腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的根本原因，而上文提到，氣血之本在肝脾二臟。通過(guò)調(diào)肝運(yùn)脾，改善氣血運(yùn)行狀態(tài)，可以起到抑制腫瘤的作用。胡小劍等［26］通過(guò)四氯化碳／乙醇誘發(fā)建立小鼠肝癌模型以及肝郁脾虛型肝癌模型，發(fā)現(xiàn)后者的死亡率明顯高于前者；考慮肝郁脾虛顯著損害腦、腸、肝組織及腸-肝-腦互作，這顯著增加急性系統(tǒng)性炎癥、多器官功能衰竭以及小鼠慢性肝臟炎性增生性損傷和惡性化。用調(diào)肝運(yùn)脾方小柴胡湯灌胃肝郁脾虛組小鼠之后發(fā)現(xiàn)其死亡率顯著降低，且存活小鼠的小腸盲腸損害、盲腸積糞、肝損害明顯降低?？紤]小柴胡湯可以通過(guò)降低腸-肝-腦損傷，改善它們之間的相互作用，抵御肝郁脾虛和四氯化碳／乙醇誘導(dǎo)的腸-肝-腦損傷以及其引起的炎性反應(yīng)。李晉等［27］也通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可以明顯降低由四氯化碳引起的ALT、AST異常升高，并改善其病理?yè)p傷，起到抗大鼠肝纖維化作用。

此外，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了中醫(yī)藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、影響腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、調(diào)控癌基因及抑癌基因的表達(dá)和抑制腫瘤血管生成方面對(duì)肝腫瘤炎癥微環(huán)境起到干預(yù)作用。盧海林等［28］探討中醫(yī)健脾益氣名方補(bǔ)中益氣湯的抗腫瘤效應(yīng)，設(shè)立中藥組與對(duì)照組，測(cè)定治療前后原發(fā)性肝癌患者血清中TNF-α、IL-8的含量，結(jié)果提示肝癌患者血清中TNF-α、IL-8含量較正常人明顯升高，且臨床Ⅲ期患者血清TNFα、IL-8含量明顯高于Ⅰ期；與空白組對(duì)比，補(bǔ)中益氣湯能降低患者血清TNF-α、IL-8的含量。劉展華等［29］將肝癌大鼠模型分為正?？瞻捉M、對(duì)照組、健脾理氣組3組，健脾理氣組予健脾理氣方（黨參、茯苓、白術(shù)等）水煎醇沉后混于飼料中服用，結(jié)果提示健脾理氣方能降低肝細(xì)胞癌大鼠模型微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而改善微環(huán)境中的免疫耐受狀態(tài)，達(dá)到抑制HCC細(xì)胞發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移的目的。

3.3 有助于控制肝癌轉(zhuǎn)移 肝癌的高死亡率很大程度是因?yàn)楦伟┮子谵D(zhuǎn)移的特性。有報(bào)道顯示，射頻等針對(duì)肝癌的局部治療，其腫瘤切除率明顯低于治療后的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，即使是肝移植的患者，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)仍然是患者要面臨的首要問(wèn)題［30］。如何控制肝癌轉(zhuǎn)移，成為治療肝癌的重要研究方向。

歷代中醫(yī)家對(duì)癌轉(zhuǎn)移的病機(jī)認(rèn)識(shí)可以大致歸納為氣滯、血瘀、痰凝、毒聚和正氣內(nèi)虛等方面。在正氣不足的基礎(chǔ)上，痰、瘀、癌毒等濁物隨氣而走，遍及血脈、肌肉、筋骨，甚至五臟六腑，隨處沉積，形成了腫瘤的轉(zhuǎn)移灶。中醫(yī)認(rèn)為正常流轉(zhuǎn)的氣血就像運(yùn)載癌毒細(xì)胞的載體，在腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。因此在治療上從氣血之本肝脾入手，調(diào)和氣血運(yùn)行，可以緩解腫瘤周?chē)M織微循環(huán)障礙，降低血液黏滯度，從而抑制血小板聚集，防止癌栓形成。此外，若是氣血運(yùn)行不循常道，不僅癌毒沉積，也會(huì)在局部形成缺血缺氧狀態(tài)。通過(guò)行氣活血改變腫瘤組織缺血缺氧的環(huán)境，平衡血管生成正負(fù)反饋機(jī)制，從而降低腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)率。鐘崇等［31］制作人肝癌MHCC97裸鼠模型，將其分為高、低轉(zhuǎn)移中藥組與高、低轉(zhuǎn)移空白組，中藥組予健脾化瘀中藥（人參、白術(shù)、茯苓、山藥等）喂服，觀(guān)察轉(zhuǎn)移灶的形成、瘤重、瘤體大小、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡峰百分率之間影響的差異。結(jié)果提示健脾化瘀中藥能夠有效地抑制肝癌的肝外轉(zhuǎn)移，尤其對(duì)高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株的肝外轉(zhuǎn)移抑制更明顯。

臨床報(bào)道證實(shí)，缺血缺氧的微環(huán)境能反饋性增加血管生成因子的表達(dá)，增加新生微血管，從而為癌組織的侵襲轉(zhuǎn)移提供充足的氧分和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，加之肝臟為雙重血供的器官，肝癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移與血管生成關(guān)系密切［32］。VEGF信號(hào)通路是調(diào)控新生血管的關(guān)鍵信號(hào)通路，VEGF及其受體是較強(qiáng)的促血管生成因子，被認(rèn)為與誘導(dǎo)腫瘤微血管生成密切相關(guān)［33］。董孟佳等［34］建立SMMC-7721肝癌荷瘤裸鼠模型，觀(guān)察健脾活血方（黃芪、太子參、茯苓、白術(shù)、山藥、薏苡仁等）對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡和血管生成的影響。設(shè)立空白組、模型組、5-Fu組和健脾活血方高、中、低劑量組，2周后比較各組裸鼠體質(zhì)量、瘤質(zhì)量和抑瘤率，免疫組化檢測(cè)VEGF和VEGF受體2（VEGFR-2）的蛋白表達(dá)，計(jì)算微血管密度（MVD）表達(dá)，結(jié)果提示，健脾活血方對(duì)肝癌MVD、VEGF和VEGFR-2具有明顯的下調(diào)作用，并與藥物濃度呈正相關(guān)，健脾活血方可能通過(guò)作用VEGF和VEGFR-2這2個(gè)靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)控制血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

本文基于西醫(yī)腸肝軸理論闡述了中醫(yī)治肝從肝、脾入手的理論基礎(chǔ)，提出中醫(yī)調(diào)肝運(yùn)脾法可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)整腫瘤炎性環(huán)境、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移三個(gè)方面控制肝癌。目前，調(diào)節(jié)腸道菌群已成為肝癌治療的新方向，雖然臨床使用的調(diào)節(jié)菌群藥物中只有少數(shù)被證實(shí)有延緩HCC發(fā)展的作用，且安全性尚未得到證實(shí)，但是結(jié)合中醫(yī)治肝理論，重視中醫(yī)調(diào)肝運(yùn)脾與調(diào)節(jié)腸道菌群之間的聯(lián)系，為肝癌中西醫(yī)結(jié)合治療手段的挖掘提供了新思路。