急性胰腺炎繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全的研究進展

劉雨 畢雅維 胡良皞 李兆申

海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 AP繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全原因復雜，AP急性期血糖水平異常患者多數(shù)隨病情好轉可恢復正常，部分患者遠期會發(fā)生胰腺內(nèi)分泌功能不全。AP急性期及遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全與病因、病情輕重、治療方式等多種因素相關。

AP是多種病因導致胰酶在胰腺內(nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應[1]。近年來AP的發(fā)病率不斷上升，成為國內(nèi)外常見的消化系統(tǒng)急癥[2-3]。AP繼發(fā)的胰腺內(nèi)分泌功能異常嚴重影響患者的預后[4]，尤其糖尿病對視網(wǎng)膜、腎臟、心血管等器官均有損害，顯著降低患者的生活質量。本文就近年來AP繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全的研究進展進行綜述。

一、AP繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全的原因

AP繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能異常的原因復雜，急性期(恢復經(jīng)口進食后3個月內(nèi))和遠期(恢復經(jīng)口進食后3個月以上)出現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌功能異常的原因不同[5]。AP急性期患者血糖升高多是一過性的，其原因主要包括：(1)AP發(fā)作時患者處于應激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮性增加，使機體胰高血糖素、生長激素等促分解代謝的激素分泌水平增加，從而導致糖異生作用增強，脂肪和蛋白質等物質分解增加，肝臟葡萄糖生成增多，而胰島素相對缺乏，所以血糖升高；(2)AP急性期胰腺組織存在微循環(huán)障礙，發(fā)生水腫、缺血、壞死，在一定程度上影響了胰島素的分泌和釋放，使血糖升高；(3)AP急性期胰腺細胞受損，α細胞釋放儲存的胰高血糖素，升高血糖；(4)AP時高血糖的內(nèi)環(huán)境導致單核巨噬細胞過度氧化應激，炎癥遞質和細胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α等大量釋放，抑制胰島素分泌，增加糖異生和胰島素抵抗而進一步升高血糖[6]。隨著急性炎癥的消退，AP遠期患者胰腺組織逐漸恢復，但部分患者仍會出現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌功能不全，即發(fā)生糖尿病前期或糖尿病，這主要是由于胰腺細胞壞死或胰腺纖維化，引起胰島功能損傷，β細胞分泌內(nèi)源性胰島素不足，或胰多肽缺乏，出現(xiàn)胰島素抵抗所致[7]。

二、AP繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全的發(fā)生率

1．AP急性期胰腺內(nèi)分泌功能不全發(fā)生率：既往文獻報道AP患者急性期胰腺內(nèi)分泌功能不全的發(fā)生率為8.7%～70%。葛春林等[8]研究發(fā)現(xiàn)24.2%的輕癥AP患者在AP發(fā)病3 d內(nèi)出現(xiàn)應激性高血糖，血糖水平8.6 mmol/L左右，隨著病情好轉，患者在1～2周內(nèi)空腹血糖恢復正常；而70.0%(23/33)重癥AP患者有出現(xiàn)急性期血糖升高，其中6例因非糖尿病相關因素死亡，其余17例隨著病情好轉，血糖亦于治療后1～4周逐漸恢復正常。Petrov等[9]發(fā)現(xiàn)8.7%(6/69)重癥AP患者急性期發(fā)生血糖升高。Eckerwall等[10]發(fā)現(xiàn)57.1%(28/49)重癥AP患者在發(fā)病7 d內(nèi)出現(xiàn)血糖升高(血糖≥10 mmol/L)，這部分患者在隨訪6個月時血糖恢復正常水平。AP急性期出現(xiàn)的血糖升高多是一過性的，但也有研究發(fā)現(xiàn)AP急性期出現(xiàn)血糖升高的患者遠期糖尿病發(fā)病率增加。張毅等[11]發(fā)現(xiàn)22.2%輕癥AP急性期患者血糖>11.0 mmol/L，其中約35.7%患者在AP遠期出現(xiàn)了糖尿病，而62.5%重癥AP急性期患者血糖>11.0 mmol/L，其中46.7%在AP遠期出現(xiàn)了糖尿病。

2．AP遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全發(fā)生率：AP遠期患者發(fā)生胰腺內(nèi)分泌功能不全是由于不可逆胰腺損傷引起的，其發(fā)生率為5.0%～60.2%。Soo等[12]對162例AP患者至少隨訪10個月后發(fā)現(xiàn)，40.7%出現(xiàn)糖尿病前期。一項臺灣研究對12 284例AP患者隨訪10個月后發(fā)現(xiàn)5.0%患者出現(xiàn)新發(fā)糖尿病[13]。Winter Gasparoto等[7]對AP患者平均隨訪2.9年后發(fā)現(xiàn)43.7%出現(xiàn)糖尿病前期，31.3%出現(xiàn)糖尿病。Tu等[14]對256例AP患者平均隨訪42個月后發(fā)現(xiàn)，60.2%發(fā)生了糖尿病。 Pelli等[15]對46例AP患者平均隨訪47個月后發(fā)現(xiàn)，37%出現(xiàn)了新發(fā)糖尿病。Nikkola等[16]研究了114例AP患者，隨訪13年后發(fā)現(xiàn)55%出現(xiàn)了糖尿病或糖尿病前期。臺灣一項大宗研究長期隨訪了2 966例AP患者和11 864名健康對照者，結果發(fā)現(xiàn)AP發(fā)生后前3個月糖尿病發(fā)生率為60.8/1 000人年，而對照人群為8.0/1 000人年，AP患者前3個月發(fā)生糖尿病的風險是對照人群的5.9倍；AP發(fā)生3個月以后糖尿病發(fā)生率為22.5/1 000人年，而對照人群為6.7/1 000人年，AP發(fā)生3個月以后發(fā)生糖尿病的風險是對照人群的2.54倍[17]。Gupta等[5]也發(fā)現(xiàn)AP患者經(jīng)過平均31.3個月隨訪后，共40%患者發(fā)生糖尿病，AP發(fā)病后第1年內(nèi)發(fā)生糖尿病的風險最高。表明隨著隨訪時間的延長，患者年齡增大，AP遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全比例也逐漸增高。由于AP發(fā)生后第1年患者出現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌功能不全風險更高，提示臨床工作中應注意AP后第1年對患者的血糖監(jiān)測及調控，以及對患者胰腺內(nèi)分泌功能的長期隨訪。

三、AP急性期胰腺內(nèi)分泌功能不全的影響因素

AP急性期發(fā)生胰腺內(nèi)分泌功能不全主要與病程輕重及治療方式有關。張毅等[11]發(fā)現(xiàn)重癥AP患者出現(xiàn)急性期血糖升高的比例約為輕癥AP患者的3倍。AP急性期治療方式會影響其胰腺內(nèi)分泌功能不全的發(fā)生。McClave等[18]研究發(fā)現(xiàn)重癥AP急性期患者中，接受全胃腸外營養(yǎng)者在病程前5 d平均血糖水平顯著升高(P<0.05)，而接受全腸內(nèi)營養(yǎng)者血糖水平無明顯變化。Eckerwall等[10]報道重癥AP患者急性期前7 d接受全胃腸外營養(yǎng)者比腸內(nèi)營養(yǎng)者發(fā)生血糖升高的風險更高(80.8%比30.4%，P<0.001)。Petrov等[9]發(fā)現(xiàn)重癥AP患者急性期接受全胃腸外營養(yǎng)的患者發(fā)生血糖升高的比例(14.7%)比接受全腸內(nèi)營養(yǎng)的患者(2.9%)大約高3倍多。

四、AP遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全的影響因素

1．AP嚴重程度對AP遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全的影響：AP輕重不同導致胰腺損傷不同，繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全的比例也不同。Tu等[14]研究發(fā)現(xiàn)胰腺壞死50%以上是AP后新發(fā)糖尿病的危險因素。Garip等[19]對AP患者隨訪32個月后發(fā)現(xiàn)，56.4%重癥AP患者發(fā)生內(nèi)分泌功能不全，23.2%輕癥AP患者發(fā)生糖尿病。Koziel等[20]隨訪觀察了AP患者1年，發(fā)現(xiàn)重癥AP患者比輕癥AP患者發(fā)生內(nèi)分泌功能不全的比例高(18.6%比9.8%)。 Gupta等[5]通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，合并感染的AP患者及接受胰腺壞死清除術的患者遠期發(fā)生糖尿病的風險較未感染及未行壞死清除術的患者更高。Chandrasekaran等[21]隨訪AP患者18.4個月后，發(fā)現(xiàn)胰腺壞死50%以上且合并感染的患者新發(fā)糖尿病的風險明顯升高。但也有學者認為不同AP嚴重程度與發(fā)生糖尿病的風險無明顯關系。Winter Gasparoto等[7]發(fā)現(xiàn)AP后胰腺內(nèi)分泌功能與胰腺壞死的范圍無明顯相關性。Lee等[22]對3 187例AP患者和709 259例無AP對照組隨訪研究發(fā)現(xiàn)，AP患者比一般人群發(fā)生糖尿病的風險高2.15倍，重癥AP患者發(fā)生糖尿病風險比一般人群高2.22倍，但輕癥、中度重癥AP患者與重癥AP患者發(fā)生糖尿病的風險差異無統(tǒng)計學意義。Shen等[17]按照AP輕重程度對患者分組，比較發(fā)現(xiàn)輕癥AP和重癥AP發(fā)生糖尿病的風險差異無統(tǒng)計學意義。

胰腺損傷程度不同導致AP嚴重程度不一，對不同嚴重程度的AP患者治療方式也不同。AP的治療方式主要包括藥物治療、超聲內(nèi)鏡引導下的引流術、外科手術引流及胰腺壞死組織清除等[23]。與手術治療相比，藥物治療和內(nèi)鏡引導下引流的患者病情較輕，治療創(chuàng)傷也較小，因此出現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌功能不全的風險低，而外科手術的患者病情重，胰腺組織損傷大，且手術創(chuàng)傷大，因此發(fā)生胰腺內(nèi)分泌功能不全的風險較高。Connor等[24]研究了88例接受胰腺壞死清除術的患者，發(fā)現(xiàn)33%患者術后發(fā)生了胰腺內(nèi)分泌功能不全。Bavare等[25]發(fā)現(xiàn)接受經(jīng)皮插管引流和(或)壞死清除術的AP患者發(fā)生糖尿病的風險高于未行經(jīng)皮插管引流和(或)壞死清除術的患者。Rana等[26]所做的一項回顧性研究對AP患者經(jīng)過平均22.3個月隨訪，19.2%接受超聲內(nèi)鏡引導下經(jīng)胃壁引流的患者發(fā)生了糖尿病，而44%外科手術患者發(fā)生了糖尿病，經(jīng)內(nèi)鏡引流患者發(fā)生糖尿病風險低于外科手術治療的患者，但二者差異無統(tǒng)計學意義。

2．不同病因對AP遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全的影響：AP病因包括膽源性、酒精性、高三酰甘油血癥性和特發(fā)性[1]。不同病因引起的AP的胰腺內(nèi)分泌功能損傷也有差異。一項臺灣大宗報道認為酒精性AP比膽源性AP更容易導致AP后新發(fā)糖尿病，其中3.6%膽源性AP患者發(fā)生了糖尿病，6.7%酒精性AP患者發(fā)生了糖尿病，多因素分析結果發(fā)現(xiàn)酒精性AP后新發(fā)糖尿病的風險比膽源性AP高1.9倍[13]。酒精性AP是一個多因素參與的疾病，乙醇的直接毒性作用及其在胰腺中的代謝產(chǎn)物的毒性作用[27]，均可導致胰腺腺泡細胞和分支導管的阻塞，進一步導致胰酶激活，損傷胰腺。同時胰腺星狀細胞被乙醇、乙醇代謝產(chǎn)物等刺激后發(fā)生肌成纖維細胞樣改變，從而導致胰腺進行性炎癥或纖維化，胰島細胞減少，內(nèi)分泌功能下降[27]。我國一項研究發(fā)現(xiàn)同一隨訪間期不同病因AP相比，高三酰甘油血癥性AP較其他類型AP更容易發(fā)生血糖代謝異常[28]。上述研究結果不同，可能是因為研究人群的生活習慣(如飲酒等)不同。但也有學者認為AP病因與其發(fā)生糖尿病的風險無關[29]。不同病因的AP發(fā)生胰腺內(nèi)分泌功能不全的差異尚需更大樣本量、更長隨訪時間的研究進一步探索。

3．其他影響AP遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全的因素：AP是多因素參與引起的疾病，AP遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全的發(fā)生也受多因素影響。一項回顧性隊列研究探討了AP遠期胰腺內(nèi)分泌功能不全的危險因素，發(fā)現(xiàn)AP發(fā)生5年后患者出現(xiàn)高血糖的風險明顯增加，有高脂血癥者風險為2.52倍，有脂肪肝者風險為1.87倍，有高血壓者風險為1.78倍，膽源性AP做過ERCP者發(fā)生高血糖的風險比藥物治療者高4.62倍，隨機血糖>8.33 mmol/L、脂肪脫氫酶>350 U/L、血鈣<1.75 mmol/L、肌苷激酶升高也是導致AP后血糖升高的因素[30]。另外，血型也和AP后血糖升高有關，AB型血的患者AP后出現(xiàn)高血糖的風險比O型血患者高2.92倍[29]。張毅等[11]發(fā)現(xiàn)AP急性期高血糖是AP患者遠期出現(xiàn)糖尿病的危險因素。Wu等[31]研究發(fā)現(xiàn)肥胖、糖尿病相關癥狀、高脂血癥可增加AP后空腹血糖濃度升高及糖化血紅蛋白異常的發(fā)生風險。Gupta等[5]通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，主胰管形態(tài)不規(guī)則、存在主胰管擴張或胰腺假性囊腫的患者發(fā)生糖尿病的比例更高。Shen等[17]研究了2 966例AP初發(fā)的患者，隨訪后發(fā)現(xiàn)，AP發(fā)生3個月后男性發(fā)生糖尿病的風險比健康對照組高3.21倍，而女性發(fā)生糖尿病的風險比健康對照組高1.58倍，男性AP患者發(fā)生糖尿病的風險明顯高于女性。因此性別也是一個重要的影響因素。但Vujasinovic等[29]研究發(fā)現(xiàn)不同性別的AP患者新發(fā)糖尿病的風險差異無統(tǒng)計學意義。

AP繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全原因復雜，AP急性期血糖水平異常大多數(shù)隨著病情好轉可以恢復正常，但也有部分患者遠期仍會發(fā)生糖尿病。AP急性期及遠期內(nèi)分泌功能不全與病因、病情輕重、治療方式等種多因素有關，明確AP繼發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全的危險因素有利于早期采取措施，從而降低胰腺內(nèi)分泌功能不全的發(fā)生率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突