大囊型涎腺分泌性癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

謝樂斯 韓志江 王煒 周虹 項(xiàng)晶晶

涎腺分泌性癌（secretory carcinoma of salivary gland，SCSG）是一類少見的涎腺低度惡性腫瘤，目前全球僅報(bào)道數(shù)百例，國內(nèi)僅有數(shù)篇個(gè)案或小宗病例報(bào)道。大囊型SCSG在臨床上更加罕見[1]，國內(nèi)亦極少報(bào)道。筆者發(fā)現(xiàn)1例大囊型SCSG，其病理形態(tài)特征不典型，臨床和病理診斷難度較大，經(jīng)檢測ETV6基因重排確診，現(xiàn)報(bào)道如下。

患者男，27歲。因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)腮腺區(qū)無痛性腫物6月余”于2016年10月6日入本院。?？茩z查：患者右側(cè)面部腫脹，無畸形缺損，開口度、開口型正常，無閉眼鼓氣障礙，額紋存在。右側(cè)腮腺區(qū)可捫及一大小約2.5 cm×2.5 cm×1.0 cm腫塊，表面光滑，質(zhì)地較硬，邊界清，與周緣組織無粘連，活動(dòng)度可，無觸痛、麻木或紅腫，表面皮膚無破潰，腮腺導(dǎo)管口無紅腫，唾液分泌清亮。MRI顯示右側(cè)腮腺上極區(qū)域囊性腫物（圖1）。于全麻下行右側(cè)腮腺淺葉切除術(shù)。

病理檢查大體檢查：涎腺組織一塊，大小4 cm×2 cm×0.6 cm，切面灰黃，分葉狀，質(zhì)地軟，未見明顯腫塊或結(jié)節(jié)，局灶見囊壁樣組織，未見內(nèi)容物，壁厚0.1～0.2 cm，此區(qū)域全部取材。涎腺組織旁觸及6枚淋巴結(jié)，全取材。

圖1 腮腺M(fèi)RI平掃+增強(qiáng)所見（a：T1W1平掃序列顯示右側(cè)腮腺上極橢圓形囊性灶，大小約1.5 cm×2.3 cm，邊界清晰，囊壁呈高信號(hào)，內(nèi)部呈稍高信號(hào)；b：T1W1增強(qiáng)序列顯示囊壁前后緣輕-中度強(qiáng)化，上下緣強(qiáng)化不明顯，囊內(nèi)部無強(qiáng)化）

鏡下檢查：HE染色切片見厚的纖維囊壁組織，囊壁外側(cè)有正常涎腺組織。囊內(nèi)壁未見完整的內(nèi)襯上皮，見少量松散的細(xì)胞團(tuán)附于囊內(nèi)壁。纖維囊壁組織內(nèi)散在不規(guī)則上皮細(xì)胞團(tuán)巢，少數(shù)細(xì)胞巢內(nèi)形成腺管或篩孔，在少數(shù)腺樣腔隙內(nèi)可見強(qiáng)嗜酸性分泌物聚集。瘤細(xì)胞中等大小，圓形，異型性不明顯，細(xì)胞核圓形或橢圓形，染色質(zhì)細(xì)，有小而清楚的中位核仁，胞質(zhì)空淡或粉染顆粒狀，部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有圓形空泡（圖2a-d）。未見核分裂象或腫瘤性壞死，未見囊壁外侵犯，未見神經(jīng)周或脈管侵犯。囊壁組織內(nèi)有散在陷入的正常涎腺腺泡和導(dǎo)管，伴隨灶性淋巴細(xì)胞浸潤及陳舊性出血。6枚區(qū)域淋巴結(jié)均未見腫瘤轉(zhuǎn)移。

免疫組化檢查：結(jié)果顯示瘤細(xì)胞廣譜細(xì)胞角蛋白（CK）、S-100蛋白和乳腺球蛋白彌漫強(qiáng)陽性，GATA結(jié)合蛋白 3（GATA3）彌漫弱陽性，部分細(xì)胞a1-抗胰蛋白酶陽性，腫瘤細(xì)胞巢周邊細(xì)胞p63陽性，但DOG1、癌胚抗原、雌激素受體或CD117均為陰性。Ki-67增殖指數(shù)為5%～10%（圖2e-g）。

分子檢測：使用ETV6基因斷裂探針，采用熒光原位雜交法（flourescence in situ hybdridization，F(xiàn)ISH）檢測 ETV6基因狀態(tài)，計(jì)數(shù)200個(gè)腫瘤細(xì)胞核，＞40%腫瘤細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)紅綠分離信號(hào)，提示ETV6基因重排陽性（圖2h）。

圖2 腫瘤組織HE染色、免疫組化及分子檢測結(jié)果（a：病變?yōu)楹癖〔灰坏哪冶诮M織，無明顯內(nèi)襯上皮；HE染色，×10；b：囊壁為纖維組織，內(nèi)見散在腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)，囊壁外見正常涎腺組織；HE染色，×40；c：瘤細(xì)胞為圓形、多邊形，胞質(zhì)嗜酸性顆粒狀，部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見空泡；細(xì)胞核圓形或卵圓形，居中，有小核仁；細(xì)胞比較一致，未見核分裂象；HE染色，×400；d：個(gè)別區(qū)域可見瘤細(xì)胞略呈腺樣排列，細(xì)胞形態(tài)與圖c相似，腔內(nèi)有強(qiáng)嗜酸性分泌物；HE染色，×400；e：瘤細(xì)胞S-100蛋白彌漫陽性；免疫組化染色，×200；f：瘤細(xì)胞乳腺球蛋白彌漫強(qiáng)陽性；免疫組化染色，×200；g：瘤細(xì)胞DOG1一致陰性表達(dá)；免疫組化染色，×200；h：ETV6熒光原位雜交法檢測，箭頭所示細(xì)胞內(nèi)可見紅綠分離信號(hào)）

病理診斷：SCSG。

討論SCSG既往被稱為乳腺樣分泌性癌（mammaryanaloguesecretorycarcinoma,MASC），由 Skalova 等[2]于 2010 年首次報(bào)道，2017年第4版WHO頭頸部腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類將其更名為SCSG[3]。其發(fā)病年齡廣泛，男女發(fā)病率差別不大，最大徑可達(dá)5.5 cm，臨床上主要表現(xiàn)為無痛性緩慢生長的腫塊，最常見發(fā)病部位為腮腺，也可發(fā)生于頜下腺、口腔或其他部位小涎腺[4]，新近發(fā)現(xiàn)在肺[5]、甲狀腺[6-7]、皮膚[8-9]和鼻腔鼻竇[10-11]等部位也可發(fā)生。

組織學(xué)上，經(jīng)典SCSG通常呈浸潤性、分葉結(jié)節(jié)狀生長，可表現(xiàn)為實(shí)性-微囊狀、腺管狀、濾泡狀、囊性-乳頭狀、篩狀等多種組織構(gòu)型，微囊及腺腔內(nèi)伴有顯著的腔內(nèi)分泌物，瘤細(xì)胞異型性低，胞質(zhì)豐富嗜酸性顆粒狀或空泡狀，核分裂象罕見，通常無壞死，淋巴管、血管侵犯罕見。少見情況下，SCSG可以呈高級(jí)別形態(tài)或者伴有高級(jí)別轉(zhuǎn)化[7，12]。罕見情況下SCSG可以完全呈囊性形態(tài)，Hernandez-Prera等[1]總結(jié)了15例此種亞型SCSG的病理特征。此型SCSG多呈非浸潤性生長，僅個(gè)別病例侵犯周圍涎腺組織。單囊或多囊狀，囊內(nèi)壁襯覆單層立方上皮或多層上皮，上皮常向囊內(nèi)增生形成乳頭狀突起或鞋釘狀生長，多囊型患者部分囊腔可無明顯內(nèi)襯上皮，囊腔內(nèi)分泌物可有可無，瘤細(xì)胞形態(tài)與經(jīng)典型類似，具有嗜酸性顆粒狀胞漿及胞質(zhì)內(nèi)空泡。個(gè)別患者可以出現(xiàn)顯著的淋巴組織增生或膽固醇結(jié)晶沉積。本例即呈大的單囊狀生長，缺乏經(jīng)典型SCSG組織構(gòu)型，也缺乏已報(bào)道的大囊型SCSG中囊性-乳頭狀或鞋釘樣生長方式，但是瘤細(xì)胞形態(tài)呈嗜酸性顆粒狀并含有胞質(zhì)內(nèi)空泡，且部分腔內(nèi)有嗜酸性分泌物，有診斷提示意義。大囊型SCSG具有與經(jīng)典型相似的免疫表型，瘤細(xì)胞S-100蛋白和乳腺球蛋白彌漫強(qiáng)陽性，且通常不表達(dá)DOG1，p63表達(dá)于囊腔周邊部基底樣細(xì)胞區(qū)[1]。本例患者免疫組化表型與此報(bào)道相似。

ETV6相關(guān)融合基因是SCSG特異的分子遺傳改變，目前尚未在涎腺其他腫瘤中發(fā)現(xiàn)有這一基因改變。最常見的是ETV6-NTRK3融合基因，新近還發(fā)現(xiàn)ETV6-RET[13-14]、ETV6-MET[15]、ETV6-NTRKMAML3[14]等少見融合基因，個(gè)別大囊型SCSG還存在CTNNA1-ALK融合基因[16]。采用ETV6分離探針進(jìn)行FISH檢測具有較高的陽性檢出率，但仍有少數(shù)病例FISH檢測為陰性，必要時(shí)可采用RT-PCR或二代測序等方法檢測ETV6基因狀態(tài)幫助確診并明確伙伴基因或發(fā)現(xiàn)新的基因改變[17]。

SCSG最需要鑒別的是腺泡細(xì)胞癌，尤其是酶原顆粒缺乏型腺泡細(xì)胞癌。本例患者病理初診考慮為腺泡細(xì)胞癌，后查閱文獻(xiàn)并補(bǔ)充免疫組化和ETV6 FISH檢測才修改診斷為SCSG。兩者在組織構(gòu)型上有相似性，尤其是酶原顆粒缺乏型腺泡細(xì)胞癌的瘤細(xì)胞與SCSG相似，容易混淆。免疫表型上，腺泡細(xì)胞癌與SCSG相反，通常不表達(dá)S-100蛋白和乳腺球蛋白，而DOG1彌漫強(qiáng)陽性。聯(lián)合檢測這3個(gè)標(biāo)志物基本可以區(qū)分SCSG和腺泡細(xì)胞癌。因腺泡細(xì)胞癌不具有ETV6-NTRK3融合基因，鑒別仍然困難的病例，可以檢測ETV6基因重排狀態(tài)來確診[18]。大囊型SCSG還需與主要呈囊性形態(tài)的低級(jí)別涎腺導(dǎo)管內(nèi)癌（又名低度惡性篩狀囊性癌）鑒別。兩者在組織構(gòu)型上非常相似，低級(jí)別涎腺導(dǎo)管內(nèi)癌也可彌漫表達(dá)S-100蛋白和乳腺球蛋白，但其通常癌巢周圍表達(dá)p63等肌上皮標(biāo)記，且沒有ETV6相關(guān)基因改變[19]。少見情況下，某些涎腺良性腫瘤，如Warthin瘤或嗜酸細(xì)胞腺瘤囊性變也需鑒別。Warthin瘤上皮下或多或少伴有淋巴組織增生，瘤細(xì)胞為雙層，外層細(xì)胞恒定表達(dá)p63，兩層細(xì)胞均不表達(dá)S-100蛋白。嗜酸細(xì)胞腺瘤不表達(dá)S-100蛋白，且無ETV6基因異常。另外，非腫瘤性囊性病變不會(huì)出現(xiàn)明顯的腔內(nèi)復(fù)雜性上皮增生，更不會(huì)有彌漫的S-100蛋白和乳腺球蛋白陽性表達(dá)，可資鑒別。

SCSG是一種低度惡性腫瘤，大約25%的患者有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)均較低，主要的預(yù)后不良因素是高臨床分期和出現(xiàn)高級(jí)別轉(zhuǎn)化。有研究提示，具有ETV6-RET融合基因的患者可能有更侵襲性的生物學(xué)行為[12]。本例SCSG患者臨床分期早，術(shù)后隨訪至今4年半，未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

雖然ETV6基因FISH檢測是診斷SCSG的金標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際工作中，典型形態(tài)，加上S-100蛋白和乳腺球蛋白彌漫陽性、DOG1陰性的典型免疫組化表達(dá)，大部分SCSG病例診斷沒有困難，不需要進(jìn)一步的分子檢測來證實(shí)。但遇到本例這樣完全呈囊性且組織構(gòu)型不典型的病例，如對(duì)SCSG認(rèn)識(shí)不足或警惕性不夠，很容易造成誤診，合理的免疫組化標(biāo)志物組合和ETV6基因檢測，可以得到正確的診斷。