氣候變化、大氣污染在過敏性氣道疾病中的作用及機制

張槿，滕堯樹，李锃亮，王梓合，朱瑾

鼻、咽、喉作為呼吸道的起始段，連接著與空氣接觸面積最大的氣管、支氣管等部位，形成完整的人體氣道。當呼吸系統(tǒng)進行氣體交換時，黏附在空氣細顆粒物上的粉塵、外源性致敏原、金屬顆粒物等有害物質(zhì)均能夠與鼻、咽、喉及氣管、支氣管黏膜表面充分接觸，甚至沉積在肺泡腔中，通過多種毒理機制，引發(fā)上、下呼吸道疾?。桓邷丶皭毫犹鞖獾葰夂蜃兓瘎t可通過改變大氣污染物、變應原的濃度、播散方式及理化性質(zhì)，進而加重損害呼吸道功能，尤其對過敏性氣道疾病的發(fā)病、表現(xiàn)和季節(jié)性變化的影響更為顯著。

1 氣候變化對過敏性氣道疾病發(fā)病的影響

過去50年里，在經(jīng)濟高速發(fā)展的同時，一些生態(tài)環(huán)境的破壞和能源的過度開發(fā)利用以及人們生活方式的改變，被認為是引起氣候變化的重要因素。大氣中溫室氣體濃度的增加，尤其是二氧化碳(CO2)，造成了旱澇、雷暴和高溫等極端氣候頻發(fā)，這些氣候變化已嚴重危及了公眾的呼吸道健康，其中對過敏性氣道疾病發(fā)病的影響尤為突出[1-2]。

1.1 氣溫、風速及濕度對過敏性氣道疾病發(fā)病的影響

氣候變化能改變大氣污染物中化學和生物物質(zhì)的成分和播散方式，特別是引起花粉和孢子等吸入性變應原的濃度增加，以及花粉季節(jié)風速和風型對花粉播散范圍產(chǎn)生影響[3]。全球變暖影響花粉季節(jié)的開始、持續(xù)時間和強度，以及花粉的致敏性。關于氣象變量與過敏性氣道疾病發(fā)作的關系，Kim等[4]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，韓國春季溫度變化與空氣中樹木花粉濃度以及致敏患者醫(yī)院就診率呈正相關。另一波蘭研究發(fā)現(xiàn)，空氣中青蒿花粉水平與日平均溫度呈正相關，而與相對濕度呈負相關，青蒿花粉水平升高可使患者血清IgE升高，變應性鼻炎、支氣管哮喘等疾病的發(fā)病風險增加[5]。濕度的增加給真菌提供了良好的繁殖環(huán)境，風速的提高改變了空氣中真菌等變應原的濃度及傳播方式。正如Sheffield等[6]研究證實，室外真菌如枝孢的濃度上升受到空氣溫度和濕度雙重影響?？諝庵墟咦訚舛鹊脑黾硬粌H與哮喘入院和急診就診率呈正相關，還與哮喘藥物零售量、哮喘癥狀嚴重程度正相關[7]。在雷雨天氣，濕度增加能使空氣中孢子濃度增加1倍，兒童哮喘急診入院率增加15%以上。加利福尼亞一項社區(qū)兒童的隊列研究發(fā)現(xiàn)，24個月以下的兒童中，霉菌的孢子以及花粉濃度與氣道變態(tài)反應密切相關[6]?？梢姡瑲庀笞兓赏ㄟ^影響真菌等空氣變應原濃度引起甚至加重哮喘發(fā)作。

有證據(jù)表明，氣溫每升高1 ℃，呼吸道疾病患者的過早死亡風險最高為普通人群的6倍，呼吸道疾病死亡率(相對風險)的增加大于總死亡率或心血管死亡率的增加[8]。高溫天氣可通過刺激熱敏性支氣管肺纖維神經(jīng)，迅速增加氣道阻力，引發(fā)哮喘癥狀。中國香港的一項時間序列研究表明，高溫天氣，當每日平均氣溫上升超過27 ℃時，哮喘住院的相對風險增加[9]。澳大利亞布里斯班的研究發(fā)現(xiàn)，高溫與兒童哮喘急診就診率的上升存在顯著相關[10]。除了高溫能對哮喘發(fā)病產(chǎn)生影響外，低溫氣候亦是氣道過敏性疾病發(fā)病的危險因素。冷空氣進入氣道后，能刺激氣道黏膜肥大細胞釋放組胺、緩激肽和前列腺素(prostaglandin-D2，PGD2)引發(fā)鼻高反應性、氣管平滑肌收縮、肺循環(huán)和肺灌注減少，從而誘發(fā)過敏性氣道疾病[11-12]。在英國等地區(qū)針對低溫暴露造成急性疾病影響的研究表明，低溫能增加呼吸道疾病和其他疾病的死亡率，并且在北愛爾蘭，冬季氣溫每下降1 ℃，成年人因呼吸道疾病死亡的比例顯著上升[13]。一項關于加拿大女運動員的研究發(fā)現(xiàn)，在冷空氣中鍛煉將加劇哮喘發(fā)作的癥狀[14]。芬蘭的一項研究亦證實，寒冷天氣能增加哮喘和變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)患者的呼吸道癥狀[15]。近年來，由于高溫天氣的影響，空調(diào)高頻率使用已成為過敏性氣道疾病的新危險因素。當人們進入空調(diào)房間時，溫度驟降，冷空氣吸入過快導致支氣管收縮引發(fā)支氣管哮喘，而密閉空間將導致室內(nèi)致敏原濃度增加，亦可引發(fā)過敏性氣道疾病的發(fā)作[16]。

1.2 極端天氣對過敏性氣道疾病發(fā)病的影響

在過去的30余年，全球范圍內(nèi)關于雷暴相關嚴重哮喘發(fā)作事件的報道逐年增加，主要集中于澳大利亞、英國[17]。這種因雷暴極端天氣導致的哮喘發(fā)作或加重多幾乎發(fā)生于花粉高峰季節(jié)[18]。引起雷暴哮喘(thunderstorms asthma，TA)發(fā)作的機制，目前普遍認為，在雷暴天氣時，局地性的強對流天氣造成大量雷擊、閃電，強降雨使得花粉顆粒發(fā)生溶脹、崩解，并釋放出大量具有變應原性的碎片，使空氣中變應原濃度短時間內(nèi)驟然升高，氣道高反應個體暴露后即可出現(xiàn)哮喘發(fā)作[18]。在雷暴天氣里，花粉或霉菌過敏的AR、哮喘患者是TA發(fā)病的高危人群[19]。然而，雷暴天氣后低滲水蒸汽、空氣濕度增大等是否引起霉菌數(shù)量上升，從而誘發(fā)哮喘的發(fā)作，亦待進一步證實。迄今為止，最大范圍的一場災難性TA事件發(fā)生于2016年澳大利亞墨爾本，急救中心共接到2 332次電話，3 365例患者因呼吸系統(tǒng)癥狀就診于急診，是往年同期平均就診量的6.7倍，其中476例哮喘患者收住院，為往年同期平均住院量的9.9倍。此次事件中因TA致死的病例高達9例之多[20]。此外，進一步研究中發(fā)現(xiàn)，TA患者中，AR尤其是季節(jié)性AR的患病率非常高，且70%表現(xiàn)為中-重度AR[19]。由此推測，中-重度變應性鼻炎患者是TA易感人群，給予充分抗過敏藥物治療，有可能降低TA的發(fā)作風險。幾乎所有觀察到的TA均發(fā)生在花粉濃度高峰的季節(jié)，因此，普遍認為，雷雨天氣能夠在短時間內(nèi)使空氣中花粉濃度驟升，從而導致花粉癥患者暴露于極高濃度的變應原而誘發(fā)哮喘、AR等過敏性氣道疾病。目前還無法準確確定哪些花粉過敏患者會發(fā)展為雷暴哮喘，干預性研究指出，舌下特異性免疫療法治療花粉過敏癥和雷暴期間吸入糖皮質(zhì)激素可降低此類人群對風暴哮喘的易感性和嚴重程度，然而，雷暴季節(jié)佩戴口罩以減少花粉吸入，能否有效降低雷暴哮喘的發(fā)病率和嚴重程度，尚待進一步探討[21]。

海平面上升和強降雨天氣造成的氣候變化使得洪澇災害發(fā)生的頻率和強度增加。在嚴重的洪澇災害后，通常會觀察到房屋中微生物和霉菌生長水平以及大氣中霉菌孢子濃度增加。正如美國的一項研究表明，颶風引發(fā)洪災造成房屋水淹、室內(nèi)濕度大幅度上升，從而導致空氣中真菌孢子濃度和繁殖速度增強，加重了由真菌引發(fā)的變應性鼻炎、鼻竇炎和哮喘的臨床癥狀[22]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，在潮濕和霉菌暴露的校園環(huán)境，兒童喘息、咳嗽等氣道過敏反應癥狀顯著增加，而室內(nèi)潮濕和霉菌污染居家環(huán)境里，居住者氣道疾病發(fā)病率可增加30%～50%[23-24]?？梢?，洪災可導致霉菌、真菌等變應原濃度的增加，可引發(fā)過敏性氣道疾病發(fā)病。

干旱和荒漠化的加劇，導致沙塵暴頻發(fā)。雖然沙塵暴的粗顆粒被認為毒性較小，但其可破壞氣道上皮屏障功能，促發(fā)氣道變應性炎性反應。研究發(fā)現(xiàn)，沙粒在其表面或基質(zhì)中攜帶大量變應原，其中塵螨、花粉、氣態(tài)和礦物污染物、真菌孢子這些都能增強哮喘患者的氣道高反應性[25]。在2009年澳大利亞悉尼的沙塵暴中，沙塵暴地區(qū)哮喘的急診率明顯高于非沙塵暴地區(qū)[26]。此外，免疫系統(tǒng)不成熟的兒童最容易受到沙塵暴的影響。在科威特，一項針對沙塵暴天氣里，哮喘患者入院年齡分層的時間序列分析發(fā)現(xiàn)，0～14歲兒童是唯一具有重大風險的群體[27]。

因此，充分認識氣候變化，尤其極端天氣對過敏性氣道疾病發(fā)生、發(fā)展的影響，將有助于提高公眾對氣道過敏性疾病急性發(fā)作的防范意識，也將為公共衛(wèi)生機構(gòu)建立氣道過敏性疾病人群急性發(fā)作突發(fā)事件預警系統(tǒng)和臨床醫(yī)生及時、有效及全面地開展氣道過敏性疾病預防性干預措施提供新的客觀依據(jù)。

2 大氣污染對過敏性氣道疾病的影響

近年來，由于社會大眾環(huán)保意識的增強以及新能源的推廣，大氣污染種類正由傳統(tǒng)型逐步向現(xiàn)代型過渡。前者主要包括了二氧化硫(sulfur dioxide，SO2)、總懸浮顆粒物(total suspended particles，TSP)和粉塵等工業(yè)污染；后者主要指氮氧化物(nitrogen oxides，NOx)、極細微顆粒狀物(ultrafine particles，UFP)、揮發(fā)性有機化合物(volatile organic compounds，VOCs)等。目前我國城市室外污染物主要有顆粒物(particulate matter，PM)、臭氧(ozone，O3)、SO2、NOx，室內(nèi)污染物主要有甲醛和煙草。

大氣污染影響過氣道變應性疾病發(fā)病的分子機制已有較多深入研究，目前國內(nèi)外研究認為，大氣污染主要通過炎癥與替代性過敏途徑、氧化應激及DNA損傷機制、表觀遺傳調(diào)控和Toll樣受體途徑(Toll-like receptor，TLRs)等機制參與過敏性氣道疾病發(fā)病[28]。

2.1 室外大氣污染物

一項歐洲多中心的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，14～16歲人群哮喘發(fā)病與大氣NO2和PM暴露密切相關[29]。最近的一項Meta分析研究亦認為，兒童哮喘與交通污染有關(OR值為1.03～1.08)[30]。深入研究發(fā)現(xiàn)，PM 2.5 每增加10 μg/m3，調(diào)整混雜因素后的哮喘患病風險增加1.05倍(95%可信區(qū)間:1.01，1.08)[31]。Tecer等[32]也發(fā)現(xiàn)，PM(10～2.5)每增加10 μg/m3，兒童哮喘入院率提高18%。目前研究發(fā)現(xiàn)，SO2、NOX、可吸入顆粒物為代表的室外大氣污染物作為變應原佐劑，通過其運載作用使氣道內(nèi)變應原易沉積，增加變應原與氣道上皮間的接觸概率，破壞氣道上皮屏障，過敏原、微生物等易通過損傷的屏障激活巨噬細胞、樹突細胞的抗原呈攝取能力，增加促炎因子分泌，促進Th細胞向Th2分化，加重氣道炎癥性反應，引發(fā)哮喘、AR以及多重污染物過敏反應[33]。正如多項研究發(fā)現(xiàn)，上述污染物暴露可提高氣道內(nèi)白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-5、IL-6和IL-1β的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，并降低血清γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)濃度，減弱Th1功能，進而轉(zhuǎn)向Th2/Th7反應[34-35]。SO2、可吸入顆粒物、臭氧、氮氧化物等大氣污染物還通過誘導氣道上皮細胞釋放活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，增加肺泡灌洗液中ROS水平。Lucas等[36]研究還發(fā)現(xiàn)，大氣污染物可通過觸發(fā)TLR-4途徑，增加機體內(nèi)ROS和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生，引起氧化和氮化應激反應，從而導致哮喘、糖尿病等TLR相關疾病的發(fā)病。因此，拮抗機體內(nèi)自由基產(chǎn)生，靶向抑制TLR途徑，阻止Th細胞向Th2分化將為防治室外大氣污染引發(fā)的過敏性氣道疾病提供新的研究思路。

Li等[37]首次發(fā)現(xiàn) PM 2.5暴露可增加CD4+T 細胞 IFN-γ 基因啟動子中的 DNA 甲基化，加重小鼠變應性鼻炎表現(xiàn)。Shi 等[38]研究表明，大氣中細顆粒物可誘導過敏性氣道疾病相關基因的 CpG 位點DNA 甲基化改變；Zahiruddin等[39]進一步發(fā)現(xiàn)，細顆粒物、臭氧等可通過改變DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA定位，調(diào)節(jié)TLR-4、TLR-2、IL-12、IL-6、誘導型一氧化氮基因(iNOS)、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表達，加重過敏性氣道疾病。以上所述可以看出，大氣污染可通過影響DNA或蛋白質(zhì)修飾及非編碼RNA表達等表觀遺傳機制，參與氣道過敏性疾病的發(fā)病。

2.2 室內(nèi)空氣污染物

由于人類生活習慣及居住環(huán)境的變化，作為“現(xiàn)代型”污染類型中VOCs主要成分的甲醛和煙草，已成為室內(nèi)主要空氣污染物。研究發(fā)現(xiàn)，孕期煙草暴露會導致兒童出生后罹患哮喘風險增加21%～85%[40]。且與未暴露的兒童相比，母親在孕期吸煙或者有煙草暴露史，其兒童出現(xiàn)喘息等氣道過敏性反應的風險增加1.11倍[41]。此外，室內(nèi)VOCs的暴露將使哮喘的患病率提高2.6倍[42]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，甲醛、煙草這類室內(nèi)空氣污染物雖不能直接誘使機體產(chǎn)生針對它們的特異性IgE，但可以活化Th2系統(tǒng)介導炎性反應。正如韓國的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，居住在甲醛污染嚴重的仁川地區(qū)，兒童因哮喘發(fā)作的住院率明顯高于污染較輕的濟州島地區(qū)[43]。香煙燃燒釋放的各種有害物質(zhì)可造成全身各個系統(tǒng)的損害，尤其是對呼吸系統(tǒng)的危害最為嚴重。例如，吸煙患者總IgE、特異性IgE及IL-23 均較不吸煙者水平高，并且吸煙會增加患者對變應原的敏感性[44]。動物實驗也證實，暴露在煙草中的小鼠，其氣道嗜酸性粒細胞數(shù)量上升且黏液細胞分泌增加，加重了小鼠過敏性氣道疾病的癥狀[45]。大鼠實驗證明，在氣態(tài)甲醛暴露22周后，大鼠鼻黏膜上皮出現(xiàn)屏障功能受損，其完整性破壞，黏膜上皮中的杯狀細胞肥大、基底膜退行性變且上皮細胞明顯增殖，鼻黏膜細胞間連接復合體中E-cadherin、occludin等蛋白下調(diào)，其對 NF-κB信號通路的抑制作用減弱，從而促進炎性反應偏向Th2 優(yōu)勢分化，進而加重過敏癥狀[46]。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)煙草和甲醛引起組織損害可直接或間接激活并放大TLR-4信號通路，活化的TLR-4與LPS結(jié)合后，可與氣道平滑肌細胞膜上CD14、MD2結(jié)合形成受體復合體，該復合物的胞內(nèi)段與髓系分化因子MyD88結(jié)合，激活MyD88依賴性NF-κB信號轉(zhuǎn)導通道，促進環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)依賴的前列腺素2(prostaglandin E-2，PGE-2)的表達，誘導IL-6、TNF-α、ROS等促炎性介質(zhì)釋放，作用氣道上皮并引發(fā)AR發(fā)病[47]。

由此可見，甲醛和香煙、顆粒物、SO2等大氣污染通過多種機制影響過敏性氣道疾病，且各種污染物之間可能存在一定的毒性協(xié)同效應。因此，明確大氣污染物的毒性作用及其毒理機制，將為過敏性氣道疾病的臨床治療提供干預靶點，也將為制定該類疾病的防治策略提供理論依據(jù)。

3 氣候變化與大氣污染協(xié)同作用于過敏性氣道疾病發(fā)病

氣候變化與大氣污染關系密切，氣候變化可影響大氣污染事件的嚴重程度和頻率，從而共同影響過敏性氣道疾病的發(fā)病與嚴重程度。全球氣溫上升驅(qū)動的大氣環(huán)流變化將增加大氣停滯，從而減弱大氣污染物的消散，導致霧霾加重[48]。升高的溫度和太陽輻射能增強光化學反應，使得大氣中O3濃度上升[49]。森林火災與沙塵暴等極端天氣增加了PM的自然排放，并且城市中人群為了適應極端天氣，提高了空調(diào)以及暖氣的使用，能源的消耗將增加溫室氣體及顆粒物的進一步排放。流行病學組合模型-代表性濃度模型4.5預測，大氣停滯和高溫天氣等將導致國內(nèi)PM 2.5和O3濃度分別上升68%和14%，而過量的PM 2.5和O3可引起哮喘發(fā)病和癥狀惡化[50-51]。此外，風型的變化會增加大氣污染物和花粉的濃度以及長距離遷移。

高CO2濃度和溫度促使植物表現(xiàn)出更好的光合作用和生殖效應，使得城市空氣中作為變應原的豚草，其生物量以及花粉濃度比農(nóng)村明顯增多[52]。Singer等[53]進一步研究發(fā)現(xiàn)，大氣CO2濃度的上升還可以直接增強豚草花粉對氣道的致敏性，從而增加季節(jié)性過敏性氣道疾病的患病率和嚴重程度。在一項花粉癥研究中，高O3環(huán)境人群接觸樺樹花粉比低O3環(huán)境人群更容易引起血液中嗜中性粒細胞遷移效率和IL-12抑制效應，這表明，高濃度O3環(huán)境能增加花粉在人群的致敏性，而O3的形成需要強紫外線以及高溫的共同協(xié)同[54]。由此推斷，在高溫地區(qū)，O3濃度升高將使花粉過敏的變應性鼻炎及過敏性哮喘的發(fā)病率上升。

現(xiàn)有的流行病學調(diào)查主要局限于部分大氣污染物與溫度、CO2之間的協(xié)同作用參與過敏性氣道疾病的發(fā)病研究，而更多的污染物與氣溫、濕度、雷暴、降雨和沙塵暴等諸多氣候因素是否對過敏性氣道疾病的發(fā)病存在協(xié)同作用，尚待進一步研究。

綜上所述，雖然大量研究已明確大氣污染以及氣候變化對過敏性氣道疾病的影響可通過多種機制進行解釋，但與整體環(huán)境暴露的毒性效應研究相比，氣候變化對過敏性氣道疾病影響機制的研究尚待進一步明確。因此，除了繼續(xù)從流行病學角度調(diào)查氣候變化及大氣污染對過敏性氣道疾病發(fā)病的影響外，基于基因組學、蛋白組學、轉(zhuǎn)錄組學及代謝組學等研究手段系統(tǒng)分析氣候變化及大氣污染對過敏性氣道疾病發(fā)病的環(huán)境理化毒性效應機制，已成為目前研究的當務之急，這將為過敏性氣道疾病的全球防治工作帶來新的思路和理論依據(jù)。